[发明专利]一种盐酸厄洛替尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼的制备方法，该方法包括如下步骤：2‑氨基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸与甲酰胺反应生成化合物5，化合物5发生溴代反应后，与3‑乙炔基苯胺反应胺化生成化合物3；化合物3与48％氢溴酸在催化剂作用下反应得化合物2，再与碘乙基甲基醚在碱及催化剂的作用下生成盐酸厄洛替尼。本发明条件温和、杂质含量少、安全无污染、环保，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸厄洛替尼的制备方法。

背景技术

厄洛替尼，化学名称为：N-3-(乙炔基-苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，化学结构式为：

厄洛替尼(Erlotinib)是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，由罗氏(Roche)、奥西(OSI)生物制药公司及基因泰克(Genentech)制药公司共同研发的一种癌症治疗药物，用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。厄洛替尼是一种为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)，它能够选择性地阻断人表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，从而导致细胞生长停止和凋亡，对EGFR过度表达的肿瘤细胞的磷酸化合物具有明显的抑制剂作用。

美国专利US574798公开了盐酸厄洛替尼合成中间体的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备盐酸厄洛替尼的合成方法。中国专利CN1860105公开了一种上述中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。其通用合成路线如下：

该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，然后与3-乙炔基苯胺反应得到厄洛替尼，最后酸化得到盐酸厄洛替尼。该路线原料生产厂家少，价格偏高，硝化反应收率偏低而且会发生多硝代，硝化时用到大量的酸，不利于环保，并且收率不高。

WO2007060691报道了另外一条合成路线，以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，合成路线如下：

该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料，但第一步就脱甲基，又引入乙酰基保护，经氯代，引入3-乙炔基苯胺后，脱去乙酰保护基，增加了反应步骤。而且该路线用到大量的乙酸酐和吡啶，后处理比较麻烦。

专利CN200710172779.5中报道了如下路线：

该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，先与盐酸羟胺反应，然后脱水成氰基化合物。3,4-二羟基苯甲醛在与盐酸羟胺反应时会产生肟的异构体，其E构型相对稳定，不易转成氰基，反应收率偏低。

同时，上述制备工艺均用到国家禁用、对环境污染大的氯化试剂，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷及氯化亚砜等，这些物质均不利于工业生产的后处理；在氯化或溴化过程中，不可避免的会对两个侧链产生破坏，合成如下杂质1和杂质2，一对同分异构体，两个杂质与盐酸厄洛替尼结构相近，而且都是盐酸盐的形式，不好分离。所以有必要寻求一种杂质含量低、减少环境污染和降低生产成本的新的厄洛替尼的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、杂质含量低、安全无污染、环保、适用于工业化生产的一种盐酸厄洛替尼的制备方法。本发明的技术方案如下：

一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

1)2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺反应生成化合物5；

2)化合物5与溴代试剂在催化剂作用下发生反应，生成化合物4；