[发明专利]长碳链苯基二羧酸基双核铜配合物的合成及抗肿瘤应用

说明书

本发明涉及配位化学技术领域，具体公开了一系列长碳链苯基二羧酸基抗肿瘤活性双金属核心配合物的制备及其抗肿瘤应用，式中，M为过渡金属二价铜离子，L₁为3‑苯基戊二酸酸根，L₂为螯合型、多环吡啶类配体2,2'‑联吡啶或邻菲罗啉。本发明以3‑苯基戊二酸、2,2'‑联吡啶、邻菲罗啉三个配体，按照一定比例协同为双中心金属离子配位。本发明制备的配合物具有良好的抗肿瘤活性，甚至超过顺铂。

技术领域

本发明涉及配位化学技术领域，具体涉及一系列长碳链苯基二羧酸基抗肿瘤活性双金属核心配合物的制备及其抗肿瘤应用。

背景技术

自1965年Rosenberg等偶然发现顺铂具有抗动物肿瘤作用并呈现广谱的抗癌生物活性，无机金属配合物的抗癌活性研究及新抗癌活性金属配合物的设计，就吸引了众多科研人员的目光。至今已有数千个新的铂配合物被合成出来，并进行了抗肿瘤活性筛选。超过28种铂类金属配合物进行了临床试验。目前，已在国内外上市的铂类抗肿瘤药物有奥沙利铂、奈达铂、顺铂、卡铂、米铂、依铂和乐铂等。虽然应用广泛，药物种类繁多，但铂系药物仍在临床表现出较严重的毒副性和耐药性。故此，非铂类金属配合物化疗药物的研发备受关注。

金属配合物广泛用于癌症化学疗法和抗癌剂。复杂广泛的配置构型(平面型，四面体型和八面体型等)，金属离子和配体本身的固有特性提供了丰富的潜在生物学靶点。一些金属离子在复合物中具有分子内相互作用，或者可以与有机配体相互作用，这可以被利用来获得更好的活性。此外，与复杂的有机合成相比，金属配合物的制备具有反应速度快，一步合成和高重复性的优点。芳香基脂肪链含氧型多羧基配体，有着显著的柔性结构与广泛多样的配位模式，而且常被配位化学合成者所选用。该类配体的柔性脂肪链及多羧基氧型结构为配合物分子的构筑提供出近乎无限的可能性，而芳香基团则对配合物分子晶体内超分子π作用网络提供了作用力基础。在合成具有生物活性金属配合物的过程中，使用芳香基脂肪链多羧酸配体，但随着其脂肪链长度的不断增加，配合物分子的脂溶性也随之增加，并较明显的提高配合物与靶细胞的结合活性，继而表达出更高生物活性。但使用含长脂肪链结构配体的同时，也会伴随着过多自由旋转的碳链原子较大的热震动，而带来合成配合物单晶与其晶体结构解析的不便利性。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明目的之一是提供一类新的具有药用价值的金属配合物。

本发明的金属配合物，通式是[Cu₂(L₁)₂(L₂)₂]。

式中，铜离子为正二价，L₁为3-苯基戊二酸酸根(-C₁₁H₁₀O₄)；式中L₂为螯合型、多环吡啶类配体2，2′-联吡啶或邻菲罗啉。

本发明筛选的金属配合物分别是：

①3-苯基戊二酸阴离子·2，2′-联吡啶合铜(II)

[Cu₂(3-phenylglutaric acid)₂(2，2′-bipyridine₂)₂]

其结构式如下：

②3-苯基戊二酸阴离子·邻菲罗啉·羟基合铜(II)

[Cu₂(3-phenylglutaric acid)₂(2，2′-bipyridine₂)₂(hydroxyl)₂]

其结构式：

本发明上述两金属配合物的合成路线表示如下：