[发明专利]一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种7‑酮‑胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：(1)在N‑羟基衍生物和过渡金属盐的催化下，胆固醇乙酸酯与空气在反应溶剂中发生氧化反应，控制氧化反应的转化率为60～80％，得到氧化反应液；(2)氧化反应液浓缩除去反应溶剂，然后加入浸提溶剂，分离出所述的N‑羟基衍生物，再加入醋酐与有机碱进行脱水反应，反应完成后经过后处理得到所述的7‑酮‑胆固醇乙酸酯产品和胆固醇乙酸酯原料。采用本发明的制备方法可以降低氧化反应的副产物，提高反应的总收率和7‑酮‑胆固醇乙酸酯产品的纯度。

技术领域

本发明涉及精细有机化学合成领域，具体涉及一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法。

背景技术

7-酮-胆固醇乙酸酯是合成维生素D₃的重要中间体，一般以胆固醇乙酸酯为原料，在催化剂NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和引发剂过渡金属离子的双重作用下与空气中的氧气发生氧化反应合成7-酮-胆固醇乙酸酯。

本反应是典型的自由基氧化反应，在反应过程中会形成大量的氧化副产物。一般文献、专利介绍的氧化反应收率在80～85％范围内，有大约15～20％的胆固醇乙酸酯形成了副产物。胆固醇乙酸酯的利用率低，原料成本高。由于胆固醇的原料成本占整个维生素D₃原料成本的比例超过80％，而氧化反应是整个维生素D₃合成反应中收率最低的反应，所以提高氧化反应的收率对降低维生素D₃原料成本至关重要。

常规工艺的氧化反应需要15～20小时，反应速度随着原料胆固醇乙酸酯含量的降低迅速降低。尤其在后期胆固醇乙酸酯残留小于10％时，往往需要耗费5～10小时反应才能将胆固醇残留降低到1％以内。这样就造成大量的能量浪费，产生了大量的氧化废气。

2009年，浙江大学姚臻等与浙江新和成股份有限公司姚祥华等共同申请了专利《7-酮-胆固醇的制备方法》(CN 101418030A)，该专利采用N-羟基衍生物为主催化剂，过渡金属盐为助催化剂的双催化剂体系进行胆固醇乙酸酯的氧化反应，该专利技术7-酮-胆固醇乙酸酯的最高收率为85.6％，有14.4％的胆固醇乙酸酯形成了副产物。

2016年，厦门金达威集团股份有限公司马瑞达等人申请了专利《一种维生素D₃中间体7-酮胆固醇乙酸酯的合成方法》(CN 105669813A)，该专利创新性的在反应过程中加入季铵盐作为助催化剂，氧化反应收率得到了明显的提升，最高收率达到93.2％。但该专利技术存在如下问题：1、部分实验批次的转化率不高，残留的胆固醇乙酸酯没有进行有效利用；2、氧化反应采用含THF的混合溶剂，在工业实施中安全隐患大；(3)产物的纯度不够高，即使采用了甲醇结晶，其含量也只能达到95～96％左右。

上述的专利基本都是从溶剂、引发剂、催化剂方面进行研究，力求提高反应的选择性及收率。

公开号为CN 107936077 A的中国专利申请公开了一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：在第一溶剂中，在催化剂和引发剂存在下，在超声波作用下，将醋酸胆固醇酯与含氧气体进行氧化反应，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物；然后在第二溶剂中，且在烷基胺和酸酐存在下，醋酸胆固醇酯的氧化产物进行脱水反应得到7-氧代胆固醇醋酸酯。采用该方法得到的7-氧代胆固醇醋酸酯具有较高的含量，不过其收率不够高，可能的原因在于氧化反应时，较多的反应产物转化成了副产物。

总之，常规7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法普遍存在如下问题：

(1)反应收率或产物含量低，原料成本高；

(2)反应时间长，能耗高、废气、废水量大；

(3)后处理复杂，溶剂损耗大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，该制备方法能减少副产物，提高胆固醇乙酸酯氧化反应的总收率，降低维生素D₃的原料成本。