[发明专利]MBA桥联环糊精功能化手性整体柱的快速制备及其应用

说明书

本发明公开了一种MBA桥联环糊精功能化手性整体柱及其制备与应用，属于分析化学领域。所述的整体柱是先将环糊精SH‑β‑CD与配体衍生剂MBA溶于去离子水中，在AIBA为引发剂的条件下反应生成桥联环糊精，然后加入亲核试剂尿素和可质子化试剂甲醛溶液，在催化剂尿素的作用下一步聚合制得。本发明制备MBA桥联环糊精功能化手性整体柱的方法简单，反应快速，通过功能桥构建的环糊精双分子桥联结构，可以充分发挥双分子间以及与桥链的协同作用，显著增强固定相的手性识别能力，使其在电色谱中展现出对氨基酸、酒石酸美托洛尔等不同类别手性药物的优异拆分能力，从而可应用于药物手性拆分领域。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种MBA桥联环糊精功能化手性整体柱及其快速制备方法与应用。

背景技术

手性分离是获得单一对映体的有效手段，已成为当前医药领域的热点和难点。在众多的手性分离技术中，毛细管电色谱（CEC）作为毛细管电泳（CE）和高效液相色谱（HPLC）的混合方法，在手性分离方面已引起越来越多的关注。其中，相对于开管柱和填充柱，整体柱尤其是手性整体柱由于其易于制备、高渗透性、出色的机械稳定性和广泛的pH范围耐受性等优点而作为分离介质，并发展成为分析对映异构体的有效工具。而环糊精（CD）作为目前手性分离热门研究对象之一，CD整体柱的发展越来越受到人们的关注。

目前CD整体柱相关的工作表明，CD功能化整体柱的固定相发展主要有两种方法，其中，两步法是制备CD功能化整体柱的主要方法。通常，两步法的第一步中通过原位共聚制备具有适当孔结构以及活性基团的整体式基质，以提供不同功能的新型功能键，例如醚键、氨基甲酸酯键、尿素键和最近出现的三唑键；然后在第二步中通过功能键将CD键合到整体表面。然而，这两个步骤的过程费力、繁琐、费时，新型键合臂开发困难并且难以控制，并因此导致差的可重复性。为了克服这些限制，开发了一步法，首先在柱外合成可聚合的CD单体，然后通过CD单体和交联剂的原位共聚制备以整体整料，大大简化了制备过程，同时可以引入不同的官能团对CD进行改性以引入特定的相互作用，例如H键、π-π相互作用、偶极-偶极相互作用、空间效应和静电相互作用、以增强手性识别作用。Deng等人（J Chromatogr A.2019，1603: 269-277）通过一锅法连续反应制备了羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）功能化整体毛细管柱，该反应在20 h内制备成功，并可对包括消旋抗胆碱能药、β-肾上腺素能药物、甲哌嗪醇及其中间体等一系列外消旋化合物进行良好的分离。Gu等人（Electrophoresis,2011，32: 2727-2737）首先用超过一天的时间合成了甲基丙烯酸缩水甘油酯键合的β-环糊精（GMA-β-CD）作为新型的合成手性单体，然后通过将GMA-β-CD单体与二甲基丙烯酸乙二酯聚合，在20h内制备了手性整体柱，分离了多种碱性手性化合物。但该类方法往往在引入功能基团的同时削弱了天然环糊精羟基的氢键作用，导致其对一些对映体的拆分能力减弱甚至消失，另外，制备时间过长也严重阻碍了对映分离技术的发展。因此，如何开发一种高对映选择性能的CD整体柱的快速制备方法是一项比较有意义的研究。

桥联环糊精（Bridged cyclodextrins，BCD）是指两个或多个环糊精经功能基团连接起来的有机整体，是一类新型的超分子化合物。桥联环糊精与单环糊精不同，它的多个空腔结构和功能桥基间构成一个有机整体，存在协同作用，具有卓越的空间识别能力，已经在分子识别、传感器方面做了很好的应用。最近，已有研究将BCD引入到色谱分离方面，如Jie等人（J Chromatogr A. 2014，1343: 101-108）利用超过两天的时间在二氧化硅表面经两步法通过表面向上“点击”构建了新一代的三唑桥联双层环糊精手性固定相材料，然后将制备的固定相填充到不锈钢柱中，从而对丹酰基氨基酸、芳基羧酸及类黄酮等手性物进行分离，其对映选择性显著高于单层环糊精固定相。然而，目前对于桥联环糊精的开发较少，尤其是在对映体的分离应用方面，另外BCD的制备过程繁琐，耗费时间过长，并且还没有桥联环糊精整体柱方面的应用。因此，开发一种简单、新型的BCD功能化的整体柱并将其应用于手性分离方面是一项有意义的研究。

发明内容