[发明专利]吲唑类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及吲唑类衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物。本发明还提供了所述化合物的制备方法和用途。生物学实验表明，这类化合物对FGFR等激酶的活性具有显著抑制作用，能有效抑制乳腺癌、肺癌、胃癌等多种癌细胞的增殖，具有广谱的抗癌作用。此外，对成纤维细胞和肝星状细胞的增殖也表现出抑制作用，且对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型具有良好的治疗效果，与临床上用于治疗肺纤维化的药物尼达尼布相当。本发明提供的一系列化合物具有较好的抗肿瘤、抗纤维化活性，为抗肿瘤、抗纤维化的药物开发和应用提供了新的选择。

技术领域

本发明涉及吲唑类衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。

背景技术

目前治疗肿瘤的传统方法有：手术、放疗、化疗，此类方法治疗效果却不尽如人意，容易出现复发、转移或毒副作用，且对患者生活质量有较大影响。于是，出现了PD1/PD-L1、CAR-T疗法等免疫疗法，小分子靶向药物，单克隆抗体和抗体偶联药物等靶向疗法。其中，小分子靶向治疗是以肿瘤细胞过表达的某些分子为靶点,选择特异性的抑制剂来有效干预这些分子调控的、并与肿瘤发生、发展密切相关的信号传导通路从而抑制肿瘤生长、浸润及转移。正是这种靶向药物具有特异性的优点，使其在癌症治疗中迅速发展。

受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面跨膜蛋白受体,通常由一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域组成。将配体与RTKs的细胞外结构区域结合,引起其结构改变从而产生酶催化活性。其对肿瘤血管生成、肿瘤细胞存活、增殖、分化、迁移等发挥重要调控作用。现已发现有50多种不同的RTKs家族成员,其中主要包括成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptors,EGFRs)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowth factor receptors,PDGFRs)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFRs)和肝细胞生长因子受体(hepatocyte growthfactor receptors,HGFRs)等。

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGFs)，与其受体(fibroblast growth factor receptors，FGFRs)特异性结合后,诱导FGFR自身磷酸化,进而二聚化,使得其结构域从非活性状态转变为活性状态。活化的FGFR又与胞内的激酶互相靠近,相互磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路。最终刺激细胞的增殖、分化,抑制细胞凋亡。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体，其高表达、突变等导致其信号通路异常激活，与多种疾病的发生发展密切相关。与肿瘤相关的疾病有肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等，也与非肿瘤疾病相关，如骨骼疾病(颅缝早闭综合征、Kallman综合征、骨质疏松发育不良、软骨发育不良)、性腺发育不全、儿童Blaschko线色素减退斑、关节炎。

近年研究表明FGFR与纤维化也有着密切的关系，例如，研究发现FGF在纤维化的肺组织、血清，肺泡灌注洗液中有高表达并与肺纤维化程度呈正相关。FGF-2来源于肺泡的巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等，可以促进胶原的合成及积聚。但在特发性肺纤维化IPF患者中检测到FGF-2水平升高，在上皮细胞、内皮细胞和平滑肌细胞/成纤维细胞样细胞中FGFR-1表达增加，在间质细胞中FGFR-2表达增加，并有研究表明，FGF-2在糖尿病引起的肾病中明显过表达，并刺激肾小球系膜细胞增殖；促进肾小管细胞再生导致细胞纤维化。靶向FGFR的抑制剂药物可以抑制FGF/FGFR信号通路的异常激活，具有治疗以上疾病的潜力，FGFR抑制剂药物成为近年来药物研究的热点之一。