[发明专利]一种盐酸氟桂利嗪制剂有关物质检测的方法

说明书

本发明公开了一种盐酸氟桂利嗪制剂有关物质检测的方法，分别取供试品溶液、对照溶液及杂质混合溶液进行高效液相色谱检测，分别在210nm和253nm处检测供试品中各杂质含量；其中在210nm检测杂质A和4,4‑二氟二苯甲醇峰，按外标法计算杂质含量；在253nm处检测其他杂质峰，按自身对照法计算杂质含量。本发明方法易于操作、分析时间短、专属性强、灵敏度高，能够有效分离7个杂质，其中工艺杂质2个及降解杂质5个，最难分离杂质B与主峰的分离度达到1.2以上，其余杂质与相邻峰的分离度均能达到1.5以上。

(一)技术领域

本发明涉及一种药物中的杂质检测方法，具体涉及一种盐酸氟桂利嗪制剂有关物质检测的方法。

(二)背景技术

氟桂利嗪是一种选择性钙离子拮抗剂，其主要作用机制是选择性阻滞T和L型钙通道，降低细胞内钙水平，抑制钙内流引起的血管平滑肌收缩及解除血管痉挛，能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害，且对神经系统的作用广泛。临床主要用于脑组织缺血、缺氧性疾病，并在防治外周血管内皮细胞因缺血、缺氧所致损伤中取得显著疗效。此外，其还用于因缺血及酸中毒引起的细胞脆性降低，以提高其变形能力，减少血液粘度。

盐酸氟桂利嗪的化学名称为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-2(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，分子式：C₂₆H₂₆F₂N₂·2HCl，分子量477.42，其结构式如下：

目前国内有多种盐酸氟桂利嗪剂型上市，如盐酸氟桂利嗪胶囊、盐酸氟桂利嗪片、盐酸氟桂利嗪分散片等剂型。

《中国药典》2015版及欧洲药典收载了盐酸氟桂利嗪原料有关物质检测方法，其中，2015版药典方法采用等度洗脱，不能对相关的杂质进行有效分离，灵敏性不高。欧洲药典方法仅对原料合成可能引入的杂质监测，方法对系统要求高，供试品浓度过高，然而盐酸氟桂利嗪各种剂型中规格偏小，因此此浓度对制剂不适用。现有文献梅丹等《市售盐酸氟桂利嗪胶囊质量评价》，检测时间长，耗时多，杂质分离效果差，反映的信息量小，不能达到有效控制盐酸氟桂利嗪质量的目的。现有文献李洁等《盐酸氟桂利嗪有关物质及含量测定方法的改进》，不能对相关的杂质进行有效分离，且该方法只针对盐酸氟桂利嗪原料并不针对制剂。因此，研究一种专属性强、分离度高、且控制更为全面，检测条件温和的盐酸氟桂利嗪制剂的有关物质检测方法显得至关重要。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种盐酸氟桂利嗪制剂有关物质检测的方法，该方法简便快速、专属性强、检测精准、对杂质化合物分离度高，对盐酸氟桂利嗪制剂有关物质的检测、控制更为全面，检测条件温和，对检测设备和仪器应用广泛。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种盐酸氟桂利嗪制剂有关物质检测的方法，所述方法为：

(1)溶液配制：

供试品溶液：取盐酸氟桂利嗪供试品，加稀释剂溶解并稀释制成含氟桂利嗪的溶液，滤过(优选0.45μm滤膜过滤)，取续滤液作为供试品溶液；所述稀释剂为体积比75:25的甲醇和pH3.5磷酸盐缓冲液；

对照溶液：精密量取供试品溶液用稀释剂稀释100倍，作为对照溶液；

杂质A和4,4-二氟二苯甲醇混合溶液：精密称取杂质A和4,4-二氟二苯甲醇适量，用稀释剂配制成杂质A和4,4-二氟二苯甲醇混合溶液，其中每1mL含3μg杂质A和1.2μg 4,4-二氟二苯甲醇；所述杂质A为1-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪；