[发明专利]异噁唑衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学领域，一般涉及异噁唑衍生物，以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的形式和前药，或其药学可接受的盐。本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们用于治疗由类法尼醇X受体(FXR)介导的疾病或病症的用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，一般涉及异噁唑衍生物，以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、酯、代谢物、N-氧化物以及其化学保护的形式和前药，或其药学可接受的盐。本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们用于治疗由类法尼醇X受体(FXR)介导的疾病或病症的用途。

背景技术

类法尼醇X受体(FXR，NR1H-4)在肝、包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠在内的整个胃肠道、肾和肾上腺中表达(Kuipers，F.等，The Farnesoid X Receptor(FXR)asModulator of Bile Acid Metabolism.Rev.Endocrine Metab.Disorders，2004，5：319-326)。FXR是已知作为核受体的配体活化的转录因子的一员。胆汁酸如鹅脱氧胆酸(CDCA)或者其牛磺酸或甘氨酸酰胺偶联物是FXR的内源性配体。胆汁酸与FXR结合后激活FXR，通过与视黄醇类X受体(RXR)的异二聚体复合物来控制多种基因的表达，包括在肝脏和循环中参与胆汁酸、胆固醇、三酸甘油酯、脂蛋白动态平衡的基因表达(Kalaany，N.Y.；Mangelsdorf，D.J.LXRS and FXR：the yin and yang of cholesterol and fatmetabolism.Annu.Rev.Physiol.，2006，68，159-191；Calkin，A.C.；Tontonoz，P.Transcriptional integration of metabolism by the nuclear sterol-activatedreceptors LXR and FXR.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2012，13，213-224)。FXR似乎还通过上调成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或纤维细胞生长因子19(猴、人)参与旁分泌和内分泌信号传导(T.Inagaki et al.Fibroblast growth factor 15 functions as anenterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis.Cell Metab.，2005，2(4)，217-225)。

胆汁酸是两亲性分子，它们形成胶束并将膳食中的脂质乳化。如果胆汁酸浓度过高也会产生细胞毒性，因此生理上有严格控制胆汁酸浓度的机制。FXR在控制胆汁酸体内稳定状态中起着关键作用(Makishima，M.，Nuclear Receptors as Targets for DrugDevelopment：Regulation of Cholesterol and Bile Acid Metabolism by NuclearReceptors.J.Pharmacol.Sci.，2005，97：177-183)。

此外，FXR还被证明调节超出代谢的复杂生物流程，如肝再生或肠屏障的完整性。FXR还对肠和肝脏的免疫系统有控制，有一定的抗炎作用(Modica，S.；Gadaleta，R.M.；Moschetta，A.；Deciphering the nuclear bile acid receptor FXRparadigm.Nucl.Recept.Signal.，2010，8，e005)。