[发明专利]一种卡巴匹林钙的合成工艺

说明书

本发明公开了卡巴匹林钙的一种合成工艺，其生产工艺流程为：在三口烧瓶中加入一定量的乙醇、水杨酸、乙酸酐、开启搅拌后分批次加入碳酸钙，升温至一定温度，反应一段时间后降温至一定温度，再加入一定量的水、乙醇胺和尿素，保温2h，反应结束后降温、离心、淋洗、干燥，得到高品质卡巴匹林钙。

技术领域

本发明涉及一种有机药物的制备方法，具体地，涉及一种卡巴匹林钙的合成工艺，属于化学合成领域。

背景技术

卡巴匹林钙(Carbasalate Calcium)为阿司匹林衍生物，化学名为双-(2-乙酰氧苯甲酸)脲，由于该产品生物利用度高、副作用小和水溶性好，疗效类同阿司匹林，因而得到广泛重视，是目前我国相关部门唯一批准的用于畜禽口服的解热镇痛药物，属于国家三类新兽药。欧盟已经批准卡巴匹林钙用于除水生动物外的所有食品动物，美国FDA也将其列为非处方药，国外已应用于临床，国内在人医上也已经得到批准。

目前，从已公开的专利来看制备卡巴匹林钙的方法，例如专利CN1091343 15A、CN109111378A、CN107619383A、CN107344919A、CN102924335A等都是以阿司匹林为起始原料，以乙醇或甲醇为溶剂，加入钙盐、尿素，加热搅拌溶解，再通入氨气，制备卡巴匹林钙。已有生产工艺都是以阿司匹林为起始原料，价格昂贵，生产成本较高。因此，开发一种低成本的适合工业化生产的卡巴匹林钙生产工艺具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种合成卡巴匹林钙的工艺。

为了实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：

一种卡巴匹林钙的合成工艺，具体步骤如下：

1)将乙醇、水杨酸、乙酸酐加入到反应容器中，开启搅拌，再分批次将碳酸钙加入到上述体系中，在开始添加碳酸钙的同时升温至60～65℃，并且在添加完所有碳酸钙后，保温反应0.5-1h后，再降温至25～30℃，得混合液；

2)向步骤1)的混合液中加入缚酸剂、纯水和尿素，反应1-3h后结束反应；

3)将步骤2)的混合液，冷却降温至15-20℃，离心取固体，固体用乙醇淋洗，干燥，即得最终产物。

所述的水杨酸、乙酸酐、碳酸钙、缚酸剂、尿素的摩尔比为2:2:1:1:1.1～1.8；

优选的，所述的水杨酸、乙酸酐、碳酸钙、缚酸剂、尿素的摩尔比为2:2:1:1:1.1～1.2；

所述的缚酸剂选自氨水、乙二胺和乙醇胺中的一种；

优选的，缚酸剂选自乙醇胺；

所述的步骤2)中水的添加量为水与尿素的质量比为10:2-5；

所述的碳酸钙分批次加入具体为，将碳酸钙分份，每隔固定时间段加一次，且每次加入量为前次加入量的1.5-2倍，在2-3小时内加入完毕。

碳酸钙分批次加入，一是反应会有二氧化碳产生，一次性加入起泡严重，二是加入过快会使体系中局部碱性过强造成阿司匹林钙上的酯基水解；

在步骤2)中加入水，水起到溶剂的作用，因为生成的阿司匹林钙不溶于乙醇，加入水，尿素与阿司匹林钙才能起到更好的络合，在水少的情况下，尿素络合不到阿司匹林钙上；

缚酸剂选择乙醇胺，乙醇胺与醋酸生成的是N-乙酰基乙醇胺，本身是液体，而且在乙醇与水的混合溶剂中溶解度很大，分离时很好除去，即使套用时在母液中累加也能保证产品的纯度。