[发明专利]（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法

说明书

本发明公开了一种（S）‑3‑羟基‑1‑苄基吡咯烷的合成方法，包括以下加工步骤：S1、将苄胺溶于溶剂中，并加入（S）‑3羟基‑4氯丁酸乙酯，升温至20~65℃回流，将溶剂拉干得到4‑苄基氨基‑（S）3‑羟基丁酸乙酯；S2、将（S）4‑苄基氨基‑3‑羟基丁酸乙酯加入到溶剂中完全溶解，滴加碱反应，滴加完毕后，在温度10~65℃的条件下回流10~12h；S3、回流结束后，将反应液滴加到水中，冷却到室温过滤得到（S）‑1‑苄基‑4‑羟基‑2吡咯烷酮；S4、将（S）‑1‑苄基‑4‑羟基‑2吡咯烷酮加入到四氢呋喃中，并加还原剂，在温度0~65℃的条件下回流12~20h；S5、回流结束后，将反应液滴加到水中，搅拌后抽滤得到（S）‑3‑羟基‑1‑苄基吡咯烷。本发明所用原料易得，环境污染极小，操作安全性高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法。

背景技术

（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷，化学式为：

（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷是合成治疗膀胱过度活动症的药物达非那 新、抗高血压药物巴尼地平等的关键中间体。

现有技术中有关（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的文献中有魏林，邱飞的（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷的合成及红外光谱研究（文献标识码：A DOI：10.3964/j.issn.1000-0593（2012）05-1238-03）该文献中具体公开的方法为

该方法从L-苹果酸出发，经过与苄胺缩合反应得到（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮，再通过硼氢化钠－碘体系还原制得重要的医药中间体 （S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷的工艺。

工艺缺点

1.在缩合的过程中要温度高于200度的无溶剂反应所以需要特种设备价格高昂。

2.由于无溶剂所以整个体系无法搅拌，导致产品反应不充分杂质较多。

3.还原中的硼氢化钠-碘体系经常会导致反应过快而无法控制，反应的风险很难控制。

4.后处理复杂，成本极高然而该方法的收率只有54%。

目前（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷生产工艺存在需要特种设备、溶剂消耗量大、原子经济性低、成本高、生产风险无法控制等诸多不足，因此，如何开发一种反应温和、成本低的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的生产工艺成为本领域技术人员的研究方向。

发明内容

本发明目的在于提供一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，该（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法大大提髙了对环境的友好度，降低了生产成本，并避开了生产中使用过氧化物的风险适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，包括以下加工步骤：

S1、将苄胺溶于溶剂中，并加入（S）-3羟基-4氯丁酸乙酯，升温至20~65℃回流，将溶剂拉干得到4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；

S2、将（S）4-苄基氨基-3-羟基丁酸乙酯加入到溶剂中完全溶解，滴加碱反应，滴加完毕后，在温度10~65℃的条件下回流10~12h；

S3、回流结束后，将反应液滴加到水中，冷却到室温过滤得到（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；

S4、将（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮加入到四氢呋喃中，并加还原剂，在温度0~65℃的条件下回流12~20h；

S5、回流结束后，将反应液滴加到水中，搅拌后抽滤得到（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷。