[发明专利]纳米晶滴眼剂、其制备方法及其应用

说明书

本发明涉及滴眼剂领域，且特别涉及一种纳米晶滴眼剂、其制备方法及其应用。其包含双溶性大分子、单溶性大分子以及作用于血管内皮生长因子受体和/或血小板生长因子受体的靶向药物。双溶性大分子和单溶性大分子相互作用包裹靶向药物以形成纳米晶，并维持纳米晶稳定。其能够通过特殊的胞间间隙渗透和/或胞饮方式快速穿过血眼屏障进入玻璃体，并通过被动靶向和附着，达到有效治疗效果，同时，该药物使用方便。

技术领域

本发明涉及滴眼剂领域，具体涉及一种纳米晶滴眼剂、其制备方法及其应用。

背景技术

黄斑变性通常分二类，一类为少年黄斑变性又称先天性黄斑变性，另一类是年龄相关性黄斑变性(AMD)。在AMD等眼科疾病中，视网膜色素上皮细胞(retinal pigmentepithelium，RPE)及脉络膜组织可分泌并调节VEGF、PDGF和PlGF等生长因子及其相应受体促进血管新生，而过量表达则导致血管通透性增加，产生AMD、DME、DR、视网膜静脉阻塞黄斑水肿(RVO)，近视性脉络膜新生血管(mCNV)、病理性近视(PM)、眼表新生血管疾病和新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)等眼科疾病。实验和临床研究证明抑制/调节这些生长因子可以治疗上述与血管新生相关的眼科疾病(张梦泽等，2016，血管新生的分子机制与相关疾病；Gaynes BI,et al:，Expert Opin Drug Saf,2004,3(4):345；Michels S.etal:，Invest Opthalmol Vis Sci,2006,479(1):371)。

现有的眼液滴入方法使大部分药物在结膜的下穹隆中，借助毛细血管、扩散或眨眼等进入角膜前的薄膜层，由此渗入角膜。而眼组织要想获得良好的药物浓度，则药物必须顺利通过血眼屏障，但是角膜上皮细胞、血房水屏障(在睫状体)和血视网膜屏障阻碍了药物的穿透，降低了药物的吸收率，继而降低了药物的治疗效果。

目前治疗湿性黄斑变性的一线药物是血管内皮生长因子(VEGF)受体拮抗剂，如雷珠单抗(Ranibizumab),贝伐单抗(bevacizumab),阿柏西普(Aflibercept)和康柏西普(conbercept)等，都是大分子生物药需要玻璃体注射，但需要长期注射给药。眼球注射有较大风险，玻璃体注射存在潜在的眼组织损伤、视网膜脱离、出血、眼内压升高、眼内炎的风险。这类药物常见副作用有血压升高、血管性死亡或中风(HATAM.et al.,RETINA 2017，37:1320)。为了减少注射次数，一次注射高剂量药物，但足够高药物浓度会影响血液中正常的VEGF水平,尤其是对治疗高危的血管疾病时要认真考虑到抗VEGF药物的总暴露量。一项包含四个临床研究的汇萃分析指出，与手术或激光治疗相比较，两年内每月给DME病人注射阿柏西普或0.5mg雷珠单抗显著增加了死亡、血管性死亡或中风风险(JAMAOphthalmol.2016；134(1):21)。

玻璃体注射给药必须在有资质的医院由训练有素的医务人员执行，治疗和检查方法复杂，治疗成本高，患者经济负担重，病人顺应性差，影响长期治疗效果。这些眼疾者多为老年人，经常做眼球玻璃体注射，不仅加重了患者经济负担，还可能增加眼内炎等不良反应的风险；对于老年患者治疗不方便，并有安全隐患。

全球许多新药研发机构都在努力尝试开发不需要玻璃体注射治疗眼底疾病的新药。在美国开展的鲨烯胺滴眼液(OHR-102，Squalamine Eye Drop)治疗湿性AMD的临床研究，在早期的临床研究表现出一定疗效，但其临床三期没有达到预期目的(RetinalPhysician,Issue:Jan/Feb 2018)。在美国和中国开展的口服一种酪胺酸激酶抑制剂Vorolanib(代号X-82，CM082)治疗湿性AMD的临床研究，早期临床剂量爬坡试验(口服50-300mg/天)观察到X-82可以维持或对参试者的视力有所改善(Jackson等，JAMAOphthalmol.2017；135:761)，但长期服用抗癌药物可能增加病人系统毒副作用风险。阮谭等将替尼类药物制成滴眼液仅用于治疗眼表血管新生相关疾病，如翼状胬肉、在兔眼缝线模型能抑制动物眼表新生血管增长，并未对眼底血管新生相关疾病进行研究。

发明内容