[发明专利]一种噻嗪荧光衍生物的制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种噻嗪荧光衍生物的制备方法及其应用，属于抗肿瘤药物领域。它解决了诱导肿瘤细胞凋亡、诱导癌细胞线粒体膜电势坍塌以及提高癌细胞内活性氧水平的技术问题。一种噻嗪荧光衍生物的制备方法及其应用，包括化合物1、化合物2和化合物3，对噻嗪类分子进行修饰，得到一类新型荧光可视的线粒体靶向抗肿瘤先导化合物。本发明有较好的荧光特性、线粒体靶向性以及较高的生物活性的优点。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，涉及一种噻嗪荧光衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

噻嗪类药物已被广泛应用于医药领域，主要用于精神药理学领域，为抗精神病药物，治疗效果良好。噻嗪类药物具有硫氮杂蒽母核结构，按侧链结构不同，又可分为三类:①脂肪族(例如氯丙嗪)；②哌啶类(如甲硫达嗪)；③哌嗪类(如奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪)。其中氯丙嗪、奋乃静及癸氟奋乃静是国家基本药物。这些化合物能够有效抑制多巴胺、组胺、血清素、乙酰胆碱和α-肾上腺素能受体。

线粒体是真核细胞中重要的细胞器，是细胞的“能量工厂”，在线粒体生产能量的同时，线粒体向外泵出质子。因此，线粒体在内膜和外膜之间会存在电势差。亲脂性阳离子是一类具有正电荷的有机小分子。能根据线粒体的膜电势差异，选择性的聚集于线粒体。研究表明，癌细胞线粒体的膜电势(ΔΨm)远高于正常细胞线粒体，亲脂性阳离子受癌细胞线粒体膜电势驱动，可穿过细胞膜和线粒体膜的疏水屏障，选择性聚集到肿瘤细胞线粒体中。以此为靶点的药物能富集于癌细胞线粒体，药物在癌细胞中浓度比正常细胞高近千倍。

因此，使用线粒体靶向基团对细胞活性小分子进行修饰，使其能够在线粒体内富集，可以极大的提高药物对肿瘤细胞的活性，而降低对正常细胞的影响，从而达到低毒高效的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是针对现有的技术存在的上述问题，提供一种噻嗪荧光衍生物的制备方法及其应用，本发明所要解决的技术问题是如何制备一种能够诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。

本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种噻嗪荧光衍生物的制备方法，其分子结构通式如下：

其中，R₁、R₂为：H、F、Cl、Br、I、NO₂、OH、COOH、SO₃H、CHO、SH、CN、-OCH₃、-SCH₃、-N(CH₃)₂、烷烃、烯烃、炔烃、芳香烃；R₃、R₄、R₅、R₆可以是H、F、Cl、Br、I、NO₂、OH、CHO、Ar；n＝1-19；

本发明包括化合物1、化合物2和化合物3。

所述化合物1的制备方法为：15ml干燥乙腈置于50ml圆底烧瓶中，芦竹碱2mmol加入上述反应瓶中，再取4-醛基吡啶4mmol和正三丁基膦4mmol常温下加入上述反应瓶中，80℃加热回流反应8h。薄层色谱监控反应进程，待反应结束后。使用旋转蒸发仪旋干有机溶剂，得褐色油状物质，经硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色固体，产率为51％。

在上述的一种噻嗪荧光衍生物的制备方法中，所述化合物1制备中芦竹碱：4-醛基吡啶：正三丁基膦的摩尔比为1:2:2。

所述化合物2制备方法为：量取15ml干燥DMF置于25ml圆底烧瓶中，称取1,4-二溴丁烷5mmol和氢化钠5mmol加入上述反应瓶中，氮气保护，再取二氯吩噻嗪1mmol在0.5h内滴加入上述反应瓶中，常温反应3h，薄层色谱监控反应进程，待反应结束后。用二氯甲烷萃取，取有机溶剂层，使用旋转蒸发仪旋干有机溶剂，得少量淡粉色液体，经硅胶柱层析分离纯化，得无色油状液体，产率为85％。