[发明专利]含有双吖丙啶基团的氨基酸类化合物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种含有双吖丙啶基团的氨基酸类化合物及其合成方法。所述方法以乙酰乙酸乙酯为原料，在二异丙基氨基锂作用下，与溴丙炔反应生成3‑氧代庚‑6‑炔酸乙酯，再水解生成3‑氧代庚‑6‑炔酸，之后在氨气甲醇溶液中与羟胺‑O‑磺酸反应，经由碘单质氧化生成2‑(3‑(丁‑3‑炔‑1‑基)‑3H‑双吖丙啶‑3‑基)乙酸，再与1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N‑羟基丁二酰亚胺反应生成2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基2‑(3‑(丁‑3‑基‑1‑基)‑3H‑双吖丙啶‑3‑基)乙酸酯，再分别与氨基酸类分子反应生成目标产物。本发明合成的化合物含有双吖丙啶基团和具有生物活性的氨基酸分子，可用于生物活性测试和分析中。

技术领域

本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种含有双吖丙啶基团的氨基酸类化合物及其合成方法，具体涉及一种(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙酰基)氨基酸类化合物及其合成方法。

背景技术

氨基酸是生物学上的重要的有机化合物，是构成蛋白质的基本单位，其结构的不同能赋予蛋白质特定的分子结构形态，使蛋白质分子具有多样的生化活性。光交联剂是化学生物学研究的重要工具，其典型的结构通常包含光反应活性基团和响应基团，在紫外光照射下，光活性基团活化介导蛋白质和配体之间的不可逆联系。光交联剂一个突出的应用是基于亲和力的蛋白质分析(AfBPP)，其中小分子配备光交联剂以促进与蛋白质靶标的不可逆结合。当小分子是氨基酸类分子时，氨基酸分子与光交联剂结合生成含双吖丙啶的氨基酸类化合物分子，可以促进氨基酸小分子与特定位点的蛋白质靶标结合，生成化学稳定的、交联的蛋白质-探针复合物，可用于各种下游的生物活性测试和分析。

现阶段研究人员已经对缔合双吖丙啶光交联基团的生物活性小分子进行了大量的研究，但对于缔合双吖丙啶光交联基团的氨基酸类分子还未见文献报道。而由于氨基酸类分子与蛋白质结构的特殊构效关系，合成(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙酰基)氨基酸类化合物则对该领域的研究具有重要的应用意义，可以有效地探究氨基酸类化合物在细胞内蛋白质上的作用情况。以往含双吖丙啶类光交联基团的生物活性小分子的合成已经有了详细的报道。如：2016年Stephan A.Sieber课题组以1-羟基庚-6-炔-3-酮为起始原料，经过将酮转化为双吖丙啶结构，再氧化醇为酸的过程合成一类结构更小的2-(3-(丁-3-基-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙酸型光交联剂，再与其它生物活性分子缔合成为目标结构(Philipp Kleiner；Wolfgang Heydenreuter；Stephan A.Sieber,Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,1396–1401)，但是其合成过程所用试剂昂贵，有些试剂甚至需要额外合成，而且合成过程中用到了重金属氧化物，对环境不友好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低、合成效率较高、绿色环保的(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙酰基)氨基酸类化合物及其合成方法。

本发明的(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙酰基)氨基酸类化合物，英文名为(2-(3-(but-3-yn-1-yl)-3H-diazirin-3-yl)acetyl)[Amino acid]，具有双吖丙啶结构，其结构式如下所示：

其中，

本发明的(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-双吖丙啶-3-基)乙酰基)氨基酸类化合物的合成路线如下：

其中化合物L1为起始原料，化合物L2、L3、L4和L5为反应过程的中间产物，化合物L6、L7和L8为最终的携带双吖丙啶结构和氨基酸模块的目标产物，L6、L7和L8分别代表L-组氨酸、L-异亮氨酸和L-半胱氨酸合成的产物。