[发明专利]6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明公开一类6‑苄亚基‑2‑芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其药学上可接受的盐、制备方法、含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备针对恶性肿瘤治疗药物中的应用。本发明化合物具有一定的肿瘤选择性，能够显著抑制肿瘤增殖，对正常细胞的抑制作用较弱。本发明化合物能够显著抑制TrxR靶点活性，诱导肿瘤细胞内ROS水平增加，从而促进本发明化合物的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备针对恶性肿瘤治疗药物中的应用。

背景技术

肿瘤是仅次于心血管疾病的人类第二大致死病因。临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性以及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物具有重要意义。

荜茇酰胺(piperlongumine,PL)具有α,β-不饱和酮的天然产物，能够有效杀死各种转移性癌细胞、且较少损伤正常细胞。α,β-不饱和酮是天然产物以及合成小分子中的重要药效基团，它可以和肿瘤高表达的生物大分子的亲核基团(如半胱氨酸残基的巯基)相互作用，调节肿瘤细胞内增殖和转移多种信号通路发挥抗肿瘤作用。机制研究表明，PL可以选择性的增加癌细胞内的ROS水平和其他氧化应激方面的水平，抑制硫氧还蛋白氧化还原酶(TrxR)，从而造成癌细胞的DNA损伤和促进癌细胞凋亡。通过骨架跃迁优化PL结构，结合PL衍生物的构效关系，设计合成新型6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，提高该类化合物对恶性肿瘤细胞的抑制活性是开发新的抑制硫氧还蛋白氧化还原酶活性药物的研发思路。

发明内容

本发明为了进一步提高苄亚基环己烯酮衍生物的抗肿瘤活性和酶抑制活性，根据PL及其衍生物的构效关系，在活性α,β-不饱和酮基础上，在合适的位置引入芳基乙炔基团，形成全新的环己烯酮优势骨架，设计并合成了一系列具有诱导肿瘤细胞ROS水平和靶向TrxR的新型6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物。所设计化合物不仅提高了发明化合物的抗肿瘤活性和靶标抑制能力，而且能够选择性地抑制肿瘤细胞增殖，而对正常细胞损伤较小，同时也丰富了苄亚基环己烯酮骨架的多样性。

本发明的目的在于提供一种新型6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途。

本发明具体技术方案如下：

一种6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物，具有下述通式I的结构:

其中，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、羟基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。

优选的，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、羟基、氨基、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷氧基、C1-C6的烷胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。

优选的，R和R’相同或不同，各代表相应取代苯环上一个或多个取代基，选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、三溴甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、甲胺基，乙胺基、甲乙胺基中的一种或几种，R或R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。优选的，R’代表苯环上一个或多个取代基，选自H、F、Cl、Br，R’代表多个取代基时，各取代基相同或不同。

优选的，R代表苯环上一个或多个取代基，选自H、卤素基团、硝基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲胺基中的一种或几种；R’代表卤素基团。