[发明专利]一种6-酮雌二醇的合成方法

说明书

本发明属于一种甾体激素中间体制备技术领域，具体是涉及到一种6‑酮雌二醇的合成方法，其以化合物1为原料，经过如下反应路线，得到6‑酮雌二醇，反应路线为：本发明的原料，不同于雌酚酮，价格便宜，来源广泛，成本低廉。本发明通过优化反应路线，使得在引入6位羰基时，6位是唯一的活性位点，大大增加了氧化的选择性，反应条件也绿色环保。本发明提供了一条全新的6‑酮雌二醇的合成路线，工艺条件温和，绿色环保，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于一种甾体激素中间体制备技术领域，具体是涉及到一种6-酮雌二醇的合成方法。

背景技术

抗雌激素药物治疗是乳腺癌内分泌治疗的重要方法，而用到的纯抗雌激素剂时一类与雌激素受体有高亲和力且无任何激动活性的药物，在临床药理试验中具有显著疗效。因此纯抗雌激素剂的合成也备受关注，6-酮雌二醇则是合成7a-取代雌二醇类纯抗雌激素分子的重要中间体，例如抗癌药物氟维司群。

雌激素药物中间体6-酮雌二醇的合成，梁占超等，合成化学，2011年第19卷，公开了一种传统的6-酮雌二醇合成方法，从雌酚酮出发，经过还原，酯化，铬氧化，水解等步骤合成，路线如下：

现有的报道中，起始原料基本都是从雌酚酮出发，雌酚酮本身作为一个药物分子，价格相对较昂贵，导致后续6-酮雌二醇成本相对较高。氧化过程用铬酐为氧化剂，选择性很差，杂质多，收率普遍较低(仅为24.4％)，废水量大，且含金属铬，污染严重。

后续有报道通过硼酸酯的方式引入羟基然后氧化获得6-羰基，选择性得到改善。

上述方案中需要用到丁基锂等活性试剂，成本高，生产危险性较大，且步骤更长，生产难度增大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种6-酮雌二醇的合成方法，起始原料便宜，选择性高，适用于工业化生产。

本发明的内容为一种6-酮雌二醇的合成方法，以化合物1为原料，经过如下反应路线，得到6-酮雌二醇，反应路线为：

步骤1为还原反应，原料为化合物1，其可以从植物甾醇发酵的9-OH-AD出发合成，价格低廉，来源广泛。化合物1在还原剂的作用下，反应，过滤，干燥，得化合物2。所述还原剂优选为硼氢化钠，溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合物，最佳反应温度为0-10℃。反应完成后，滴加冰乙酸淬灭反应，然后加入水，体系在50℃减压浓缩至无溶剂，固体析出，降温至室温搅拌，过滤，滤饼用清水洗涤，干燥，得化合物2。

步骤2为氧化反应，化合物2在酯化剂的作用下，反应，得到酯化物中间体，然后在过氧化物的作用下生成化合物3。所述酯化剂为醋酐、乙酰氯、醋酸异丙烯酯中的一种或多种，最优选为醋酸异丙烯酯。所述过氧化物为双氧水、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化邻苯二甲酸中的一种或多种，最优选为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。反应过程为：

化合物2生成酯化物中间体的反应中，反应溶剂为优选为丙烯酸甲酯，温度为55-65℃。酯化物中间体生成化合物3的反应中，反应溶剂为乙酸乙酯，温度优选为0-10℃。

步骤3为芳构化反应，将化合物3在锌粉或硅粉存在下，加热，进行芳构化，得到化合物4，溶剂优选为乙二醇、二乙二醇单乙醚、吡啶、二氧六环或甘油等，最优选为二乙二醇单乙醚。反应温度为90-180℃，优选120℃。优选在保护气氛下进行。

步骤4为氢化反应，将化合物4在催化剂作用下进行氢化反应，将9,11双键氢化，得到化合物5，所述催化剂为钯碳(5％，10％)、钌碳(5％，10％)、铂碳、雷尼镍中的一种或多种，优选10％钯碳。反应溶剂包括乙酸乙酯、乙醇、甲醇、THF、丙酮、二氧六环、DMF等的一种或多种，优选乙醇：THF＝2:1(体积比)，反应温度为25-60℃，优选50℃。