[发明专利]一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种一锅两相法合成9‑芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，包括如下步骤：向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N‑羟基丁二酰亚胺溶液；向N‑羟基丁二酰亚胺溶液中加入氯甲酸‑9‑芴基甲酯溶液，控制温度0~60℃；加入完成后开始滴加碱水溶液；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到9‑芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯成品。上述方法创新的采用了一锅两相法，将含有N‑羟基丁二酰亚胺的反应液，通过两相反应的方式，直接用于合成9‑芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯，有效的减少了工艺步骤，适合大规模工业化的生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法。

背景技术

9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯为一类高效的氨基酸保护剂，广泛应用于多肽的合成。

目前9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的原料N-羟基琥珀酰亚胺的合成方法比较成熟，较普遍采用的方法为丁二酸酐和羟胺反应，经过一系列的后处理，得到N-羟基丁二酰亚胺的成品，如河南化工1995(5)18；应用化学2003.20(6)611；江西化工2002(11)37等；另一种方法为用丁二酸与羟胺反应，经过处理得到N-羟基丁二酰亚胺的成品，如泰安科赛尔化学科技有限公司申请的专利：CN108558728A，上述方法均可以得到品质较好的N-羟基丁二酰亚胺的成品，但是存在步骤繁琐，收率低，工艺成本高的问题。

在N-羟基琥珀酰亚胺的基础上，进一步合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的普遍方法目前有两种，一种是采用有机体系，如上海宝钢化工有限公司申请的专利CN101817776A；另一种是在碱性水溶液中，氯甲酸-9-芴基甲酯和N-羟基丁二酰亚胺的反应，得到产品，如杭州崇舜化学有限公司申请的专利：CN1693303A，以上两种方法，均对原料N-羟基丁二酰亚胺存在较高的品质要求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯步骤繁琐、收率低、工艺成本高的问题，提供一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，包括如下步骤：

(1)向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N-羟基丁二酰亚胺溶液；

(2)向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入氯甲酸-9-芴基甲酯溶液，控制温度0～60℃；加入完成后开始滴加碱水溶液；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯成品；具体反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中高温真空脱水的加热温度为100～160℃；真空度为1000Pa～2000Pa。

优选的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～4：2～6：0.01～0.1；进一步的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～3：2～6：0.05～0.1；更进一步的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：2～2.4：2.6～4：0.06～0.08。

优选的，所述步骤(1)中催化剂酸选自硫酸或磷酸。

优选的，所述步骤(2)中加入氯甲酸-9-芴基甲酯溶液之前，先向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入带水剂升温回流至无水分出。