[发明专利]一种卡格列净的晶型定量方法

说明书

本发明公开了一种卡格列净的晶型定量方法。首先测定一系列不同晶型比例的卡格列净标准样品的近红外谱图，晶型比例已知。筛选适宜的特征波数，建立特征波数处光谱数据与晶型比例的线性回归模型。最后测量卡格列净待测样品，并将待测样品的光谱数据代入线性回归模型得到测量值。本方法的定量限低，相对误差小，加标回收率高，具有良好的专属性。

技术领域

本发明涉及一种药物晶型分析方法，具体涉及一种卡格列净的晶型定量方法。

背景技术

药物晶型是影响药品质量的重要因素之一。化学原料药物的多晶型现象会产生溶解度及溶解性的差异，直接影响固体口服药物的生物利用度及生物等效性。因此现有的原料药或制剂中的晶型定性分析已不能满足要求，确保药品疗效更需要精准的多晶型定量及控制分析方法。而这也成为制约我国药品与国际接轨的一个技术瓶颈之一，也是影响国产与原研质量与疗效一致性评价的重要因素。现有的药物晶型研究方法主要有X射线衍射法，红外和近红外光谱法，固态核磁共振法，差示扫描量热法，拉曼光谱法。

而上述方法均难以满足卡格列净原料药晶型定量的检测要求。卡格列净在生产过程中如控制不当会产生少量晶型III，若晶型Ⅲ含量大于1％将显著降低片剂的溶出度以及制剂的生物利用度。但目前的晶型定量方法均存在一定缺陷。

最常用的粉末X射线衍射法操作复杂，设备昂贵，分析成本较高，不能即时提供测定结果。因此不适用于工业生产中的对原料药生产的实时检测，固态核磁共振法也存在相似问题。而且卡格列净两种晶型的PXRD图区分度较低，在建模定量分析上存在一定的困难。拉曼光谱法则无法满足定量分析中精密度和重现性的要求。

近红外线光谱法的谱区为分子倍频与合频的振动光谱，其特点为信号弱、谱峰重叠严重，因此定量限高，难以满足1％的定量限要求。尤其对于固体样品而言，因为固体样品的粒度以及均匀性均对近红外光谱有较大影响。查阅现有文献可知，由于其固有缺陷，近红外光谱法对于固体晶型的定量限一般难以突破2％。例如：

(1)Patrick等人在2010年发表的《Quantitative analysis of sulfathiazolepolymorphs in ternary mixtures by attenuated total reflectance infrared,near-infrared and Raman spectroscopy》论文中，探究了一种三晶型体系，并建立了一个晶型定量分析模型。近红外光谱法对于晶型I的定量限最低为10.9％，对其余两个晶型的定量限分别为17.6％和19.0％。

(2)Nalini等人在2019年发表的《Quantification of niclosamide polymorphicforms-a comparative study by Raman,NIR and MIR using chemometric techniques》论文中，探究了氯硝柳胺的三种晶型定量问题，其三种晶型分别为两种一水合物和一种无水化合物。在二元混合物中，各晶型最低的定量限为7.52％。

(3)杨永健等人在2018年发表的《呋塞米晶型的近红外光谱法分析及其定量模型的建立》中，建立了呋塞米的晶型定量模型。其中最低的晶型定量限分别为2.01％。

综上可知，现有的晶型定量分析方法均难以满足卡格列净原料药低定量限、简单快捷、实时检测的检测需要。因此急需一种定量限低、简单快捷且可用于实时检测的卡格列净晶型测定方法，且该方法还要满足药品定量分析中严格的精密度和重现性要求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有晶型定量方法定量限高、方法复杂、不能实时检测的缺陷，提供一种低定量限、简单快捷、可实时检测的一种卡格列净的晶型定量方法。

为实现上述目的所采取的具体实施方案为：

本发明公开了一种卡格列净的晶型定量方法，包括以下步骤：