[发明专利]一种替诺福韦衍生物盐及其制备方法和一种药物组合物

说明书

本发明提供了一种新概念的替诺福韦衍生物盐及其制备方法和一种药物组合物，涉及药物合成技术领域。本发明提供的替诺福韦衍生物盐为替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺与十二烷基硫酸或十二烷基磺酸的成盐化合物，为制药学上可接受的盐，可能在用药剂量与用药安全方面表现出较好的临床用药价值。本发明提供了所述替诺福韦衍生物盐的制备方法，本发明提供的制备方法过程简单，条件易控，易于规模化生产。本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的替诺福韦衍生物盐。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种新概念的替诺福韦衍生物盐及其制备方法和一种药物组合物。

背景技术

替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil)、替诺福韦艾拉酚胺(TenofovirAlafenamide)原研公司为吉利德科学(Gilead Sciences)，该两种药是替诺福韦(Tenofovir)的新颖前体药物，主要用于治疗艾滋病毒(HIV)感染和乙肝病毒(HBV)感染。

目前，原研公司吉利德科学已经在全球上市了富马酸替诺福韦二吡呋酯(300mg)、富马酸替诺福韦艾拉酚胺(25mg)的制剂产品，在治疗效果上呈现出较好的一面，但其临床用药剂量较大，特别是富马酸替诺福韦二吡呋酯，可能产生较大副作用，存在临床用药安全性问题。

但是目前还没有文献报道新概念的替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺的制药学上可接受的盐，从而来解决用药剂量与用药安全的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种替诺福韦衍生物盐及其制备方法和一种药物组合物。本发明提供的替诺福韦衍生物盐可能在用药剂量与用药安全方面表现出较好的临床用药价值。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种新概念的替诺福韦衍生物盐，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：

式Ⅰ和式Ⅱ中，A具有式Ⅲ或式Ⅳ所示结构：

本发明提供了以上方案所述替诺福韦衍生物盐的制备方法，当替诺福韦衍生物盐具有式Ⅰ所示结构时，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将十二烷基硫酸钠进行酸化，得到十二烷基硫酸；

(2)将替诺福韦衍生物与所述十二烷基硫酸混合进行成盐反应，得到具有式Ⅰ所示结构的替诺福韦衍生物盐；

当所述替诺福韦衍生物盐具有式Ⅱ所示结构时，所述制备方法包括以下步骤：

(a)将十二烷基磺酸钠进行酸化，得到十二烷基磺酸；

(b)将替诺福韦衍生物与所述十二烷基磺酸混合进行成盐反应，得到具有式Ⅱ所示结构的替诺福韦衍生物盐；

所述替诺福韦衍生物为替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺。

优选地，所述步骤(1)和步骤(a)中酸化用试剂为盐酸；所述盐酸的质量浓度为30～36％；所述盐酸与十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠的质量比1:1～1.5。

优选地，所述步骤(1)和步骤(a)中酸化的温度为35～45℃。

优选地，当替诺福韦衍生物为替诺福韦二吡呋酯时，所述步骤(2)和步骤(b)中成盐反应的溶剂为异丙醇；当替诺福韦衍生物为替诺福韦艾拉酚胺时，所述步骤(2)和步骤(b)中成盐反应的溶剂为乙腈；

所述步骤(2)和步骤(b)中成盐反应的温度为40～50℃，时间为45～80min。

优选地，所述替诺福韦衍生物与十二烷基硫酸或十二烷基磺酸的摩尔比为1:1。