[发明专利]一种酶敏感型两亲性聚酯载药纳米粒的制备方法

说明书

本发明属于药物高分子载体制备和药物制剂技术领域，公开了一种酶敏感型两亲性聚酯载药纳米粒的制备方法。包括如下步骤：1)两亲性聚酯PET‑PCL‑Peptide的制备；2)MePEG‑COOH的制备；3)姜黄素与PET‑PCL‑Peptide加入至丙酮溶解形成油相，表面活性剂溶于水形成水相，将油相滴入水相，搅拌制备纳米粒；4)将3)制得的纳米粒溶液与一定浓度MePEG‑COOH溶液混合搅拌，得到平均粒径130～200nm，多分散指数(PDI)小于0.30，包封率大于70％的姜黄素‑纳米粒。该类纳米给药载体可作为一种载姜黄素缓释载体系统，采用亲水性外层MePEG‑COOH物理包裹亲脂性PET‑CPL‑Peptide内层成粒，使纳米粒具有靶向性强、生物利用度高、毒副作用小、稳定性强、提高姜黄素溶解性等优点，适用于静脉注射等多种给药方式。

技术领域

本发明属于药物高分子载体制备和药物制剂技术领域，具体涉及一种酶敏感型两亲性聚酯载药纳米粒的制备方法。

背景技术

癌症是目前全球危害性最大的疾病之一，严重制约着社会经济的发展，威胁着人类的生活，被称为新世纪人类健康的第一杀手。因此，寻找高疗效、低毒性的药物及载药体系成为各领域的研究和关注的热点，对于攻克肿瘤类疾病具有重大意义。

姜黄素(Curcumin)是提取自姜科、天南星科的植物根茎部分的一种化学成分。其中，姜黄含量约占3％～6％，是一种具有二酮的色素，是植物界较为稀有的一种二酮类化合物。有关医学研究发现，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。但是姜黄素的低溶解度、体外易氧化、体内易代谢等缺点，使其生物利用度低，从而限制了姜黄素在临床中的应用。因此，对姜黄素的新型载药体系投入研究，改进姜黄素的自身缺点，能够大幅推进姜黄素的临床应用进程。

纳米粒(Nanoparticles)广义上是指微粒直径在10～1000nm，以天然或合成的类脂材料为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统。在药剂学领域，纳米粒可分为纳米载体、纳米药物两部分，纳米载体指有分散或溶解药物的介于10～1000nm的纳米载药体系；纳米药物指直接将原料药物加工成10～1000nm的纳米粒子。纳米粒可采用低毒性、高生物相容性、生物可降解的固态天然或合成的类脂材料做为设计载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成纳米给药系统，具有可以控制药物释放、避免药物降解或泄露以及良好的靶向性等优点。有研究报道，纳米粒体系可作为基因转移和药物的载体，通过将药物、DNA和蛋白质等分子包裹于纳米粒之中，最终实现安全有效的药物和基因治疗。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)因需要钙离子、锌离子等金属离子作为激活因子而得名，是细胞外基质降解过程中不可缺少的一类肽链内切酶家族，广泛存在于动植物体内。MMP参与人体内多种生理及病理过程，包括组织生长、器官发育以及癌细胞的浸润转移、心肌梗塞等。因此，用MMP特异性剪切肽对两亲性高聚物载体进行修饰，可实现姜黄素的包载并且在肿瘤部位靶向释放，起到提高药效的目的。

两亲性嵌段聚合物是指由较长的亲水性链段及疏水性链段组成的高分子聚合物，也称为高分子表面活性剂。两亲性多臂星型聚合物可实现较高的药物包载能力、生物相容性和生物可降解性，且可通过对聚合物基团的修饰使其获得如受体靶向性等功能，从而避免药物被体内脏器和免疫细胞清除，并降低药物对正常细胞的杀伤力，提高用药安全性。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术问题的不足，提供一种酶敏感型两亲性聚酯载药纳米粒的制备方法，所述方法是采用物理包裹法使亲水外层包裹亲脂性纳米粒内层，制备得到所述载药纳米粒。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种酶敏感型两亲性聚酯载药纳米粒的制备方法，包括如下步骤：

(一)两亲性聚酯PET-PCL-Peptide的制备：