[发明专利]一种邻醌类化合物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明公开了一种同时靶向NQO1和NAMPT的活性小分子化合物及其制备方法和医药用途，具体涉及一种邻醌类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯、外消旋体和异构体和含有这类化合物的药物组合物以及这些化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明将NQO1的可激活底物丹参酮IIA和NAMPT抑制剂的药效团进行合理拼接得到了NQO1底物/NAMPT抑制剂，这些化合物既可以被NQO1还原激活，同时可以抑制NAMPT活性，从而消耗NAD+的同时抑制NAD⁺的生物合成，表现出更强的肿瘤抑制活性。这类同时靶向NQO1和NAMPT的邻醌类衍生物或其药物组合物具有广阔的应用前景，有望成为抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体地涉及一种邻醌类化合物及其药学上可接受的盐及其前药分子,含有这种化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。

背景技术

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，简称NAD⁺)是能量代谢过程包括氧化磷酸化、糖酵解、磷酸戊糖途径等过程中许多氧化还原反应的重要辅因子，也是许多信号转导过程中关键酶的底物，比如乙酰化酶(sirtuins，简称SIRT)的去乙酰化和ADP核糖基化、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，简称PARP)的多聚ADP核糖基化等。另外，NAD⁺与其还原型NADH对于维持细胞内的还原环境从而保护细胞免受氧化应激的损伤具有重要意义。因此，细胞内NAD⁺的水平是决定细胞命运的关键性因素。相对于正常细胞，肿瘤细胞具有不可控制的增殖速率、快速的代谢速率以及显著增加的氧化应激水平，因而肿瘤细胞对于NAD⁺水平的改变更为敏感。NAD⁺体内生物合成途径的关键酶已经成为抗癌药物的重要靶点。NAD⁺在体内有多条物合成途径：一条以色氨酸为起始原料的从头合成途径和另外三条分别以烟酰胺(nicotinamide，简称NAM)、烟酸(nicotinic acid，简称NA)和烟酰胺核糖(nicotinamide riboside，简称NR)为起始原料的补救合成合成途径。以NAM为起始原料的补救合成途径是体内补给NAD⁺最主要的途径，而烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，简称NAMPT)是催化这一过程的关键限速酶(Galli U.et al.J.Med.Chem.2013,22,56(16):6279-96)。肿瘤细胞增殖速率和能量需求远远大于正常细胞，因此肿瘤细胞对NAD+的依赖性更高，对NMAPT活性的变化更为敏感。目前已经有大量NAMPT抑制剂被报道，其中最典型的是进入临床研究的FK866和CHS828，但是存在半衰期短、产生剂量依赖性毒性等问题(Montecucco F.etal.Curr.Drug Targets.2013,1,14(6):637-43)。因此，FK866和CHS828对肿瘤细胞缺乏选择性，无法单剂用药。