[发明专利]PPARs-FXR多靶点小分子激动剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种PPARs‑FXR多靶点小分子激动剂及其制备方法和用途，结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明所述的化合物具有PPARs和FXR多靶点激动作用，可潜在的用于治疗或者预防糖尿病、高血脂、非酒精性脂肪肝等糖、脂、胆汁酸相关代谢疾病，具有广阔的开发前景。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一类作为PPARs和FXR多靶点激动剂的化合物及其制备和用途。具体而言，涉及一类可作为PPARs和FXR多靶点激动剂的有机小分子化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药、或其药学上可接受的盐及其制备方法以及其在制备治疗PPARs和FXR相关疾病的药物中的应用。

背景技术

核受体广泛存在生物体内，是一类依靠特异性配体激活的核转录调节因子，PPARs和FXR都属于代谢性核受体，在体内调控着物质代谢、细胞增殖、凋亡等。

PPARs(过氧化物酶体增殖物激活受体)属于II型核受体超家族成员，参与脂质调节、脂肪生成和血糖控制，共有三种亚型：α、δ(β)和γ。其中PPARα主要负责参与游离脂肪酸氧化相关基因的转录，可以增加高密度脂蛋白水平及脂蛋白脂酶的表达，从而降低低密度脂蛋白、甘油三酯、血糖和胆固醇、减少脂肪性肝炎的发生；PPARδ(β)在脂类代谢中也起着重要作用，可以增加骨骼、肌肉中游离脂肪酸的消耗；PPARγ主要表达在脂肪组织，在脂肪分化方面有着重要作用，参与脂防酸摄取和脂肪储存的基因的转录，同时具有降低血糖的功能。

FXR(法尼醇X受体)在体内由胆汁酸激活，参与生命体中胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢等过程。FXR调控胆汁酸代谢和转运机制主要通过调控胆汁酸合成限速酶胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)的转录完成。FXR作为NASH潜在的治疗靶点主要表现在：(1)FXR激活后调节胆汁酸的体内平衡过程进而间接调节脂质和胆固醇代谢；(2)FXR激活后改善胰岛素的敏感性、抑制甘油三酯的蓄积、促进脂肪酸的氧化进而改善肝脏的脂肪变性和脂质蓄积；(3)FXR激活后抑制相关炎症因子的表达和肝星型细胞的激活从而抑制肝脏炎症和肝纤维化；(4)对FXR的功能调节可预防因肝损伤而导致的肝硬化的发生。所以，FXR作为NASH潜在的治疗靶点，激活后可降低肝脏脂肪的生成、改善脂肪变性和胰岛素的敏感性、抑制可导致肝硬化的炎症和纤维化的发生以及发挥肝保护作用等。

当前，针对NASH疾病的重要靶点PPARs-FXR进行了多靶点的设计开发。所有治疗的NASH药物中FXR激动剂奥贝胆酸目前来看是最快上市、药效最好的药物，但是药效还没有达到满意的程度，同时存在较多的副作用。PPARα激动剂已经有上市药物在临床上作为降血脂药物使用，具有良好的降血脂作用，并能降低体重，改善炎症状态和血管机能(转录调控高密度脂蛋白(HDL)载脂蛋白ApoⅠ和ApoⅡ，减少肝脏LDL的合成和释放来改善血脂)；同时PPARα也是治疗NASH的一个有效靶点(PPARα激动剂elafibranor目前正处于临床III研究阶段)。PPARγ激动剂则具有胰岛素增敏、降低血糖的作用，临床上也已经有PPARγ激动剂作为降糖药物上市。由于很大部分NASH患者同时也是肥胖或者糖尿病患者，因此开发PPARs-FXR多靶点激动剂能够增强药效的同时，减少单一靶点激动剂所造成的毒副作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供作为PPARs和FXR多靶点激动剂的有机小分子化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药、或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药、或其药学上可接受的盐在制备作为PPARs-FXR多靶点激动剂的应用用。

本发明的第一方面，提供通式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药、或其药学上可接受的盐，