[发明专利]一种一锅法不对称构筑C-S和C-O键双官能化的方法

说明书

本发明公开了属于有机合成技术领域的一种一锅法不对称构筑C‑S和C‑O键双官能化制备α‑酮酸酯衍生物的方法。所述方法为：在手性芳酰胺的存在下，将N‑保护的半胱胺与β,γ‑不饱和α‑酮酸酯反应，完成直接Michael加成反应，不经处理，加入磷酸钠和氧铵盐继续反应即生成α‑酮酸酯β位C‑O键和γ位C‑S键不对称双官能化产物。本发明所述的一锅法不对称构筑C‑S和C‑O键双官能化的方法具有科学合理，环境友好，合成方法简单，目标化合物产率、立体选择性高等特点。

技术领域

本发明公开了属于有机合成技术领域的一种β位C-O键和γ位C-S键不对称双官能化α-酮酸酯衍生物的制备方法。

背景技术

β,γ-不饱和α-酮酸酯是一类重要的有机合成中间体，可以通过手性金属Lewis酸催化，有机小分子催化等策略实现γ-位官能化反应。然而，相比于大量报道的γ-位官能化反应，有关于β-位和γ-位双官能化反应的研究却相对较少，一般是通过环加成反应完成(Chem.Rev.2013,113,5924-5988)。α-酮酸酯难以β-位官能化的主要原因在于烯醇氧负离子较强的亲核性可以参与反应，从而大大抑制β-位碳原子的反应活性。近年来，在胺基催化和过渡金属或光催化的条件下，利用SOMO活化策略实现了醛羰基α-位的官能化反应(Chem.Rev.2016,116,13512)。然而，有关于酮的α-位的官能化反应尚未有成功报道。目前，鉴于α-酮酸酯β-位和γ-位双官能化反应的的局限性，寻找一种环境友好、结构简单、且高效催化合成β位和γ位不对称双官能化α-酮酸酯衍生物的方法就显得尤为重要了。

发明内容

本发明的目的是为了克服无法高立体选择性合成β位C-O键和γ位C-S键不对称双官能化α-酮酸酯衍生物，以及产物稳定性低等缺陷，提供了一种一锅法不对称构筑C-S和C-O键双官能化的方法。

为了实现上述目的，本发明提供了一种合成式(I)所示的α-酮酸酯衍生物的制备方法，该方法包括：在手性芳酰胺的存在下，将式(II)β,γ-不饱和α-酮酸酯和式(III)N-保护的半胱胺反应，完成直接Michael加成反应，不经处理，加入Na₃PO₄和式(IV)氧铵盐继续反应即生成β位C-O键和γ位C-S键不对称双官能化α-酮酸酯衍生物。

其中，R¹为选自取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基和取代或未取代的杂环基团中的一种；R²为选自取代或未取代的C1-C10的烷基，R³为选自取代或未取代的C1-C10烷羰基、取代或未取代的C1-C10烷氧羰基。

优选地，所述β,γ-不饱和α-酮酸酯与所述的N-保护的半胱胺的用量的摩尔比为1:1-2。

优选地，相对于100摩尔份的所述β,γ-不饱和α-酮酸酯，手性芳酰胺的用量为0.1-10摩尔份。

优选地，所述β,γ-不饱和α-酮酸酯与所述的碱Na₃PO₄的用量的摩尔比为1:1-3。

优选地，所述β,γ-不饱和α-酮酸酯与所述的氧铵盐的用量的摩尔比为1:1-3。

优选地，所述手性芳酰胺为式(V)和式(VI)所示化合物中的至少一种，

其中，R¹为选自取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基中的一种。

优选地，所述β,γ-不饱和α-酮酸酯与所述的N-保护的半胱胺的反应在25-60℃的温度下，反应搅拌进行1-12小时。完成直接Michael加成反应，不经处理，加入所述Na₃PO₄和所述的氧铵盐继续反应，在25-60℃的温度下，反应搅拌进行0.5-12小时。