[发明专利]一种稳定的妥洛特罗经皮吸收制剂

说明书

本发明提供一种贴敷性良好，贴付之后贴剂黏着力变化小，并能够长时间维持一定的药物释放度的妥洛特罗经皮吸收制剂。本发明制剂中在粘合剂层添加了胺类化合物，有效提高了妥洛特罗的稳定性，抑制了妥洛特罗药物晶体的析出，使得妥洛特罗贴剂中的少量药物也可以充分吸收到体内，提高药物吸收性和生物利用度。

技术领域

本发明涉及一种稳定的含有妥洛特罗的经皮吸收制剂，通过控制药物释放速度使得妥洛特罗能够长时间吸收到皮肤中的经皮吸收制剂。

背景技术

一直以来，妥洛特罗用于慢性支气管炎，支气管哮喘等疾病的治疗和预防。妥洛特罗口服药的药效时间短，并且，由于血中药物浓度瞬间上升，引起多种不良反应。为了使妥洛特罗在血液中能够长时间维持一定浓度，通过在背衬表面涂布含药粘合剂来制备贴剂，从而使妥洛特罗吸收到皮肤中。但是，根据过去的方法制备的经皮吸收制剂，存在品质和药效等方面的问题。所以，很难获得优质的贴付制剂。

专利文献1（特开平4−99720号公报），专利文献2（特开平5−194202号公报 ），专利文献3（特开平7−285854号公报），专利文献4（专利3260765号公报）等都对妥洛特罗经皮吸收制剂有相关报道。 上述文献报道中，是在粘合剂中加入饱和溶解度以上的妥洛特罗，使得部分妥洛特罗是以晶体状分散在膏体层中。但是这种制备方法会使膏体中存在的固体药物晶体降低贴剂和皮肤之间的紧贴性，容易从皮肤表面脱落下来。

专利文献5（特开平11−228395号公报）中提到的妥洛特罗经皮吸收制剂，膏体中的妥洛特罗不是晶体状而是溶解在膏体中，其含量为5重量%以上，但是该制剂的缺点是，尽管含有大量的妥洛特罗，但是，该贴剂中药物生物利用度普遍低于有晶体析出型的制剂。

为了解决上述难题，本发明提供了一种贴付性良好，贴付之后贴剂黏着力变化小，且克服了现有技术中存在的主药成分结晶析出导致药物浓度降低，在体内不能保持良好药效的缺陷，本发明制备得到的经皮吸收制剂可长时间维持一定的药物释放度的妥洛特罗经皮吸收制剂。

发明内容

发明人经过反复研究之后发现，膏体中溶解的妥洛特罗含量在3.0～5.0重量%时，妥洛特罗经皮吸收制剂，不仅具有良好的贴付性，并且刺激性低。

本发明制剂中含有能溶解妥洛特罗的粘合剂，可以是丙烯酸类，合成橡胶类，天然橡胶类，硅胶类等。在本发明中选用了丙烯酸类粘合剂。丙烯酸类粘合剂的极性较高，具有吸水性，贴到皮肤之后也容易通风。与此相反，橡胶类和硅胶类等粘合剂是非极性，吸水性和通风性都欠佳，并且，贴付部位容易变红，一出汗容易从皮肤表面脱落下来。本贴付制剂今后用于儿童患者，考虑到皮肤刺激性，优选丙烯酸类粘合剂为基质。

丙烯酸类粘合剂种类繁多。应用最广泛的一种是含羟基或羧基等极性基团，具有较强的凝聚力。但本制剂所用的基质粘合剂，选择了不含羟基或羧基等极性分子链的丙烯酸粘合剂。发明人在研究过程中意外发现极性键和妥洛特罗能够进行相互反应，使用含有羟基或羧基等极性分子链的粘合剂时，妥洛特罗和丙烯酸粘合剂的极性基团相互反应，使妥洛特罗在粘合剂中处于稳定状态，不容易吸收到皮下，最终降低妥洛特罗的经皮吸收性。本发明中的经皮吸收制剂，在药物无法透过的背衬表面涂布粘合剂层，粘合剂选用不含有羟基或羧基等极性分子链的丙烯酸粘合剂，该粘合剂由（甲基）丙烯酸烷基酯聚合物组成，其中形成（甲基）丙烯酸烷基酯聚合物的单体是甲基丙烯酸烷基酯或者丙烯酸烷基酯，例如甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十四烷基酯、甲基丙烯酸十六烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯或者丙烯酸-2-乙基己酯，进一步的该粘合剂中由甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-乙基己酯和甲基丙烯酸十二烷基酯聚合而成。

妥洛特罗贴剂在制备过程中，加热时药物容易分解。为了解决此问题，研究人员发现，在基质选用由（甲基）丙烯酸烷基酯聚合物组成的粘合剂的同时，添加胺类化合物，能有效提高制剂中妥洛特罗的稳定性。