[发明专利]一种纳米药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种纳米药物及其制备方法和应用，所述纳米药物包括磷酸钙基质、封装于所述磷酸钙基质中的化疗药物、修饰于所述磷酸钙基质表面的光热剂以及装载于所述光热剂孔隙中的自噬抑制剂。本发明的纳米药物将化疗和热疗相结合，以磷酸钙为刚性基质，化疗药物和光热试剂封装在磷酸钙刚性基质中，同时负载有细胞自噬抑制剂，可以实现通过抑制自噬从而增敏化疗和热疗的效果，提高对肿瘤的治疗疗效。

技术领域

本发明属于纳米药物载体材料技术领域，涉及一种纳米药物及其制备方法和应用，尤其涉及一种通过抑制自噬作用进行化疗和热疗增敏的纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症治疗的局限性在于治疗方法单一且缺乏有效的化疗药物靶向策略，难以取得显著疗效。化疗是乳腺癌最常用的临床治疗方法之一，但是目前采用的化疗药物缺乏有效的载体，特异性差，常伴有严重的副作用。光热疗法(PTT)是一种具有广泛应用前景的癌症治疗方法，在光热剂的辅助作用下，能量通过光热转换效应诱导癌细胞死亡。PTT虽然能够有效抑制肿瘤，但是光热效应转化的热量会破坏细胞质成分，激活细胞自噬。癌细胞自噬被激活后，能够持续性产生能量，并提供可循环利用的材料，以对抗各种疗法。因此，为提高PTT在癌症治疗中的应用可能性，需要抑制细胞自噬。在一个系统中结合两种或两种以上具有不同机制的疗法，是减少副作用和改善长期预后的一种有效策略。因此，集成有不同治疗方法的多功能平台有助于实现癌症的有效治疗。

磷酸钙作为骨骼和牙齿的主要成分之一，由于其固有的生物相容性和生物可降解性，细胞毒性小，是一种良好的药物载体。此外，磷酸钙还可以通过内吞途径进入细胞，并在酸性内吞体的作用下溶解内化，有助于药物释放到细胞质中。目前，磷酸钙已作为药物载体用于化疗药物的制备。

CN106620856A公开了一种基于纳米载体的化疗-热疗型骨修复材料及制备和应用，以磷酸钙骨水泥为基质，同时复合介孔二氧化硅包覆金纳米棒治疗试剂，该介孔二氧化硅利用自身孔道能高效负载肿瘤治疗药物，而包覆的金纳米棒具有独特的光学特性，可用于光热治疗。但是，所述材料包覆的金纳米棒生物相容性差，具有细胞毒性，可能引起炎症反应发生，同时不能解决光热效应引起的细胞自噬。

CN107309437A公开了一种金纳米星/磷酸钙纳米粒子，所述金纳米星/磷酸钙纳米粒子光热转换效率高，在药物输送的同时实现肿瘤部位热成像，所述金纳米星/磷酸钙纳米粒子主要用于肿瘤部位热成像，不能负载药物和光热剂用于肿瘤的治疗。

因此，提供一种基于磷酸钙的纳米治疗药物，将化疗和热疗相结合，在肿瘤治疗领域具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供了一种纳米药物及其制备方法和应用，所述纳米药物将化疗和热疗相结合，以磷酸钙为刚性基质，化疗药物和光热试剂封装在磷酸钙刚性基质中，同时负载有细胞自噬抑制剂，可以实现通过抑制自噬从而增敏化疗和热疗的效果，进一步提高对肿瘤的治疗疗效。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种纳米药物，所述纳米药物包括磷酸钙基质、封装于所述磷酸钙基质中的化疗药物、修饰于所述磷酸钙基质表面的光热剂以及装载于所述光热剂孔隙中的自噬抑制剂。

本发明中，磷酸钙纳米颗粒丰富的空腔结构有利于将疏水性化疗药物封装于磷酸钙刚性基质中，利用多巴胺良好的粘附性将多巴胺附着在磷酸钙纳米颗粒表面，实现了化疗与热疗的结合，同时利用多巴胺表面的孔隙结构装载亲水性自噬抑制剂，实现了对光热效应可能引起的细胞自噬的抑制作用，所述纳米药物将化疗药物、光热剂和自噬抑制剂递送到肿瘤部位，通过抑制自噬作用实现了对化疗和热疗的增敏效果，抗肿瘤疗效显著。

优选地，所述化疗药物为疏水性化疗药物，溶解度小于0.5/1000。

优选地，所述疏水性化疗药物包括多西他赛、紫杉醇或喜树碱中的任意一种或至少两种的组合，优选为多西他赛。