[发明专利]包含抗CD20抗体的药物配制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种包含抗CD20抗体的药物配制剂及其制备方法和应用。该药物配制剂包含：1)50‑200mg/ml抗CD20抗体；2)10‑50mM缓冲剂，所述缓冲剂为组氨酸缓冲剂；3)105‑420mMα,α‑二水合海藻糖；4)5‑20mM甲硫氨酸；和5)0.01‑0.12％非离子型表面活性剂；所述包含抗CD20抗体的药物配制剂的pH为5.5±2.0；优选地，该药物配制剂中还可包含透明质酸酶。本发明制备得到的包含抗CD20抗体的药物配制剂表现出优异的稳定性。

本申请要求申请日为2018年11月22日的中国专利申请CN201811403257.6的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。另外，本申请引用申请日为2010年03月17日的中国专利申请CN 201010150303.3的全文。

技术领域

本发明涉及一种包含抗CD20抗体的药物配制剂及其制备方法和应用。

背景技术

抗体的药学用途在过去数年里已经增加。在许多情况中，经由静脉内(IV)路径注射或输注此类抗体。但是，静脉输注对于输液环境要求较高，且操作复杂。而皮下注射的优点在于它容许医学从业人员在相当短的时间内对患者实施药物，进行干预。此外，还可以训练患者自己实施皮下注射。通常，经由皮下路径的注射限于约2ml。对于需要多剂的患者，可以在身体表面的多个部位注射多个单位剂量配制剂。

皮下施用的下列抗体已有市售产品。

HUMIRA^TM(阿达木单抗(Adalimumab))是一种针对肿瘤坏死因子α(TNFα)的单克隆抗体，其目前在欧洲以用于皮下应用的、0.8ml注射体积中的40mg剂量形式销售(浓度：50mg抗体/ml注射体积)。

XOLAIR^TM(奥马珠单抗(Omalizumab))是一种针对免疫球蛋白E的单克隆抗体(抗IgE)，其目前以150mg冻干粉末(含有抗体、蔗糖、组氨酸和一水合盐酸组氨酸和聚山梨酯20)形式销售，所述冻干粉末应当用皮下注射用水重建以产生125mg/ml注射剂量。

美罗华(利妥昔单抗)是一种针对CD20抗原的单克隆抗体，其目前以应用于皮下施用、500mg/50ml/瓶的剂量形式销售。

对皮下注射胃肠外药物一般限于小于2ml的体积，这是由于皮下(SC)组织中对水力传导的此粘弹性阻力和注射后产生的反压力[Aukland K.和Reed R.,“Interstitial-Lymphatic Mechanisms in the control of Extracellular Fluid Volume”,hysiologyReviews,1993；73:1-78]，及由于疼痛的感觉所致。

尽管目前在市场上可购得适合于皮下施用的高度浓缩的稳定的人源化抗CD20抗体配制剂。但是，高浓度蛋白质配制剂的制备是非常有挑战性的，需要使每种配制剂适合于所使用的特定蛋白质，因为每种蛋白质具有不同的聚集行为。怀疑聚集体至少在一些情况中引起治疗性蛋白质的免疫原性。针对蛋白质或抗体聚集体的免疫原性反应可以导致中和性抗体，其可以使治疗性蛋白质或抗体无效。似乎蛋白质聚集体的免疫原性在与皮下注射的关联时最成问题，由此重复施用增加免疫应答的风险。

即使抗体具有非常相似的整体结构，但是不同的抗CD20抗体在氨基酸组成(特别是在负责结合抗原的可变区中)方面有所不同。进一步地，抗体在进行翻译后修饰等步骤后，会导致一系列的变化，诸如电荷和糖基化变体等等。因此，如何针对不同种类的抗CD20抗体提供高浓度的、稳定的、可供皮下注射的药物配制剂成为本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中人源化抗CD20抗体制剂种类单一，且不同种类的人源化抗CD20抗体所适用的制剂环境不同的缺陷，而提供了一种包含抗CD20抗体的药物配制剂及其制备方法和应用。本发明所提供的包含抗CD20抗体的药物配制剂稳定性良好。