[发明专利]一种掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物的制备方法及应用

权利要求书

1.一种掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物的制备方法，其特征在于，首先，采用化学沉淀和水热合成方法，合成掺入钆离子的介孔羟基磷灰石，然后通过溶液浸渍法，将5-氟尿嘧啶和吉非替尼共同负载到纳米粒，最后通过酰胺键将壳聚糖和聚丙烯酸先后链接在载药纳米粒表面，得掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物，粒径为150-200nm，具体步骤如下：

1）、将4.5-5.2 g的Ca(NO₃)₂·4H₂O和0.6 mol/L的H₃PO₄溶液20-22 mL分别溶于100 mL的去离子水中，室温搅拌20-30 min，得羟基磷灰石混合反应溶液；

2）、在步骤1）得的混合反应溶液中加入0.35-0.41 g的GdCl₃·6H₂O，控制加入的Gd³⁺的掺杂浓度固定在Ca²⁺总量的5mol%，在搅拌下，逐滴滴加体积浓度25%的氨水调节反应溶液pH为9-10，然后在40℃下持续搅拌4 h-5 h，得掺入Gd离子的羟基磷灰石混合溶液；

3）、将步骤2）中得的混合溶液放置于马弗炉400℃煅烧10-12 h，随后通过10000-12000rpm离心10 min，用去离子水洗涤5-8次，得Gd-MHAp NPs沉淀；

4）将步骤3）中的沉淀在60-80℃烘箱中干燥，研磨，得Gd-MHAp NPs粉末；

5）、取步骤4）得到的Gd-MHAp NPs粉末7-8 g，分散于25-30 mL水中，成分散液，抽真空，备用；

6）、在搅拌下，将5-氟尿嘧啶1.75-2g和吉非替尼1.75-2g溶于去离子水和无水乙醇体积比4︰1的混合液中，注入到步骤5）的分散液中，继续搅拌8-12h过夜，得混合溶液；

7）、将步骤6）得到的混合溶液10000-12000 rpm离心10-12min，分别用去离子水和无水乙醇洗2-3次，然后再次10000-12000 rpm离心10-12 min，得到Gd-MHAp/5-FU/Gef沉淀置于60-70℃烘箱烘干，研磨成Gd-MHAp/5-FU/Gef粉末；

8）、将5-6 g的聚丙烯酸溶于50-60 mL去离子水中，与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺以3︰3︰1的比例，室温下混合反应1h，得活化PAA；

9）、将3-4 g 的壳聚糖溶于15-20 mL含2%-3% 冰乙酸的去离子水中，室温搅拌20-30min，将步骤8）的活化PAA逐滴滴加到壳聚糖溶液中，继续反应8-12h过夜，得混合溶液；

10）、称取步骤7）得到的Gd-MHAp/5-FU/Gef粉末2-3 g，分散于15-20 mL去离子水中，然后在搅拌下，逐滴滴加步骤9）中反应过夜得到的混合溶液，继续在室温下反应8-12h过夜；反应结束后，将得到的混合反应液10000-12000 rpm离心10-12 min，然后分别用去离子水和无水乙醇洗涤沉淀3-4次，将洗涤过的沉淀放置在60-70℃的烘箱中干燥，即得Gd-MHAp/5-FU/Gef/CS/PAA纳米粒粉末。