[发明专利]一种掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物的制备方法及应用

说明书

本发明涉及掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物的制备方法及应用，可有效解决口服给药系统中存在的靶向性低、胃肠道中药物过早泄漏和缺乏治疗中的实时监测，实现口服药物递送系统的程序性释放以及治疗监测一体化的问题，首先，采用化学沉淀和水热合成方法，合成掺入钆离子的介孔羟基磷灰石，然后通过溶液浸渍法，将5‑氟尿嘧啶和吉非替尼共同负载到纳米粒，最后通过酰胺键将壳聚糖和聚丙烯酸先后链接在载药纳米粒表面，得掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物，粒径为150‑200nm，本发明制备方法不使用模板剂，稳定可靠，生产费用低，在递送系统方面看发挥程序性释药功能，减少药物在健康组织的不必要释放，增加肿瘤部位的药物浓度，有巨大的经济和社会效益。

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物的制备方法及应用。

背景技术

近年来，国内外对于口服结肠靶向释药系统的研究仍然面临着很大的挑战。不仅是无法对结肠患者进行实时监测，并且口服给药后，经常会有一部分药物在胃和小肠中提前释放和吸收，不但会对消化系统引起潜在的毒副作用，而且会进一步削弱治疗药物在靶部位的有效聚集。所以寻找蕴含治疗和监测功能且具有强大的药物负载能力以及良好的生物相容性的载体材料，有效控制生物释放和吸收成为结肠癌治疗亟待解决的难题。介孔羟基磷灰石纳米粒子(MHAp NPs)作为一种生物纳米材料，可以通过不同的制备条件控制其形貌和粒径，具有可以控制载药量和生物相容性好的优点。但是，构建同时具有治疗和成像的口服递送系统还是一项巨大的挑战。钆离子(Gd³⁺)是一种顺磁性镧系离子，也成为Ca²⁺的功能模拟物。因此，将Gd³⁺掺入介孔羟基磷灰石中(Gd-MHAp)，构建具有治疗成像一体化的载体是一个很好的策略。

然而，没有进一步修饰的Gd-MHAp纳米载体由于缺乏肿瘤靶向性以及在可变的胃肠道环境中存在的药物泄露等问题都限制了其在临床中的应用。因此，本发明中设计并构建了一个以Gd-MHAp纳米粒作为载体的口服给药系统，其中壳聚糖(CS)修饰在载体表面形成“门控开关”，响应结肠的β-糖苷酶形成酶控型和聚丙烯酸作为pH和酶敏感的“门控”开关响应用于研究其靶向释药行为及磁共振成像(MRI)特性。最后根据胃肠道的pH特点，在纳米粒最外层包裹一层聚丙烯酸(PAA)。口服给药后，小肠pH敏感的PAA可以防止药物在胃肠道中过早释放。当系统被运送至近结肠区域时，PAA被降解。随后CS暴露在结肠中且响应由结肠菌群特异性分泌的β-糖苷酶，从而实现药物的程序性释放。此外，5-氟尿嘧啶和吉非替尼作为联合治疗药物共同包封在纳米载体中，以期得到更好的治疗效果。因此，研究一种掺入钆离子的介孔羟基磷灰石纳米棒及其药物复合物在程序性释药和结肠癌诊疗中具有重大意义和价值，但至今未见有公开报导。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术存在的缺陷，本发明的目的就是提供一种掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物的制备方法及应用，可有效解决口服给药系统中存在的靶向性低、胃肠道中药物过早泄漏和缺乏治疗中的实时监测，实现口服药物递送系统的程序性释放以及治疗监测一体化的问题。

本发明解决的技术方案是，一种掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物的制备方法，首先，采用化学沉淀和水热合成方法，合成掺入钆离子的介孔羟基磷灰石，然后通过溶液浸渍法，将5-氟尿嘧啶和吉非替尼共同负载到纳米粒，最后通过酰胺键将壳聚糖和聚丙烯酸先后链接在载药纳米粒表面，得掺入钆离子的介孔羟基磷灰石负载药物组合物，粒径为150-200nm，具体步骤如下：

1)、将4.5-5.2g的Ca(NO₃)₂·4H₂O和0.6mol/L的H₃PO₄溶液20-22mL分别溶于100mL的去离子水中，室温搅拌20-30min，得到羟基磷灰石(HAp)混合反应溶液；