[发明专利]一种氟化喜树碱药物衍生物及其制备与应用

说明书

本发明涉及一种氟化喜树碱类药物衍生物及其制备与应用。本发明化合物通过有机光催化苯酚直接氟化方法制得，操作过程简单，反应条件温和，位点选择性高，反应高效，只需一步便可制得，该化合物具有较好抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物提供了新的方案。

(一)技术领域

本发明涉及一种氟化喜树碱含类药物衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

(二)背景技术

苯酚是重要的基本有机原料，其许多下游产品涉及到众多领域，主要用于制造酚醛树脂、双酚A和己内酰胺。而苯酚的衍生物如卤代酚、硝基酚、烷基酚可用于医药、农药、油漆、染料、炸药、香料等的生产。苯酚类化合物广泛存在于自然界中，香料及许多天然产物中都含有苯酚结构。而传统对于苯酚类化合物修饰的方法为：首先对羟基进行保护，再在羟基的其他位点进行修饰，最后脱保护，实现修饰。这类方法条件比较苛刻，而且方法步骤多，反应收率低，这些存在的问题大大的降低了对于苯酚类化合物修饰研究的进展。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种苯酚类化合物邻位直接氟化获得的氟化喜树碱类药物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明采用的技术方案是：

一种氟化喜树碱类药物衍生物，结构如下式所示：

所述氟化喜树碱类药物衍生物可按如下方法制备：式(II)所示喜树碱药物衍生物与氟化试剂在溶剂中，在光催化剂和光源的作用下于室温下进行反应，反应完全后反应混合物经分离纯化得到式(I)所示氟化喜树碱药物衍生物；

所述氟化试剂为下列之一：N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor)，1-氟吡啶四氟硼酸盐(N-fluoropyridinium)；

所述溶剂为下列之一：乙腈，水，醋酸水溶液，二氯甲烷，二甲基亚砜，1,2-二氯乙烷；

所述光催化剂为下列之一：三联吡啶氯化钌六水合物([Ru(bpy)₃]Cl₂)，三(2-苯基吡啶)合铱([Ru(bpy)₃]Cl₂)，荧光素(Fluorescein)，罗丹明B(Rhodamine B)，罗丹明(Rhodamine 6G)，曙红Y(Eosin Y)；

所述光源为下列之一：蓝光、绿光、黄光；

所述苯酚类化合物、氟化试剂与光催化剂的物质的量之比为1:1～3:0.05～0.1。

优选的，所述氟化试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐，所述溶剂为10％醋酸水溶液，所述光催化剂为曙红Y，所述喜树碱药物衍生物、氟化试剂与光催化剂的物质的量之比为1:1.5:0.05。

所述分离纯化方法如下：反应混合物中加入饱和NaCl水溶液，用二乙酸乙酯烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:10的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3～0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(2A)所示氟化苯酚类化合物。

将得到的氟化喜树碱类药物衍生物(I)的抗肿瘤活性做了HeLa细胞的抗肿瘤活性MTT实验。实验结果表明，(I)具有比原抗肿瘤药物SN-38更强的抗肿瘤活性。

本发明还涉及所述氟化喜树碱含类药物衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

具体的，所述肿瘤为宫颈癌。