[发明专利]2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法

权利要求书

1.一种2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法，其特征在于，所述2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物具有式I所示结构：

式I

所述式I中，R¹和R²分别独立地选自氢、烷氧基、芳基、苄基或氟；

所述合成方法包括以下步骤：

S1，在非贵金属催化剂的作用下，将化合物A与甲基格氏试剂B进行连续甲基化反应，得到化合物C；所述化合物A为，所述化合物C为，R¹和R²具有与前文相同定义；具体地，所述步骤S1包括：

S11，将所述化合物A、助溶剂、所述非贵金属催化剂和第一溶剂混合，得到第一原料液；所述非贵金属催化剂选自FeCl₂，FeCl₃，NiCl₂，Ni(acac)₂，FeBr₃，FeBr₂中的一种或多种；所述第一原料液中，所述助溶剂的摩尔数为所述化合物A的摩尔数的1.0~1.5倍，所述非贵金属催化剂的摩尔数为所述化合物A的摩尔数的0.01~0.05倍，每克所述化合物A对应5~15毫升所述第一溶剂；

S12，将所述第一原料液和所述甲基格氏试剂B通入第一连续盘管反应器中进行所述连续甲基化反应，得到甲基化反应液；按重量计，所述第一原料液的进料速度为所述甲基格氏试剂B进料速度为3~5倍，所述第一原料液在所述第一连续盘管反应器中的保留时间为10~30min，所述连续甲基化反应的反应温度为-50~-70℃；将所述甲基化反应液从所述第一连续盘管反应器的出料口排出后，将其收集在0~5℃的冰水中；

S13，提纯所述甲基化反应液，得到所述化合物C；

S2，将所述化合物C在氧气、氧化催化剂及添加剂作用下进行连续氧化反应，得到所述2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物；具体地，所述步骤S2包括：

S21，将所述化合物C、所述氧化催化剂、所述添加剂和第二溶剂混合，得到第二原料液；所述添加剂为NHPI和/或乙二醇二甲醚；所述氧化催化剂选自MnCl₂、Co(OAc)_2，CoCl₂、CuBr₂、Cu(OAc)₂、Fe(acac)₃、Mn(OAc)₂中的一种或多种；所述氧化催化剂的摩尔数为所述化合物C的摩尔数的5~15%；所述添加剂的摩尔数为所述化合物C的摩尔数的10~30%；每克所述化合物C对应10~30毫升所述第二溶剂；

S22，将所述第二原料液与所述氧气通入第二连续盘管反应器中进行所述连续氧化反应，得到氧化反应液；所述氧气与所述原料C的摩尔比为2~3:1；所述第二原料液在所述第二连续盘管反应器中的保留时间为1.0~3.0 h，所述连续氧化反应的温度为120~130℃；

S23，提纯所述氧化反应液，得到所述2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述甲基格氏试剂B选自甲基氯化镁格氏试剂、甲基溴化镁格氏试剂中的一种或两种。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述助溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基丙撑脲中的一种或多种；所述第一溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、甲基叔丁基醚、1,4二氧六环、甲苯中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S13包括：

浓缩所述甲基化反应液，得到浓缩液；

采用MTBE和/或正己烷萃取所述浓缩液，得到有机相；

将所述有机相降温至-40~-50℃，析晶、过滤，得到所述化合物C。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂为乙酸和/或丙酸。

6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S23包括：将所述氧化反应液浓缩，然后降温至20~25℃进行保温析晶，过滤，得到所述2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物。