[发明专利]2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法

说明书

本发明提供了一种2‑氯嘧啶‑4‑甲酸类化合物的连续性合成方法。2‑氯嘧啶‑4‑甲酸类化合物具有式I所示结构：式I式I中，R¹和R²分别独立地选自氢、烷氧基、芳基、苄基或氟；合成方法包括以下步骤：S1，在非贵金属催化剂的作用下，将化合物A与甲基格氏试剂B进行连续甲基化反应，得到化合物C；化合物A为，化合物C为，R¹和R²具有与前文相同定义，非贵金属催化剂为铁盐、钴盐、镍盐中的一种或多种；S2，将化合物C在氧气、氧化催化剂及添加剂的作用下进行连续氧化反应，得到2‑氯嘧啶‑4‑甲酸类化合物。采用本发明提供的工艺合成2‑氯嘧啶‑4‑甲酸类化合物，能够兼顾成本、收率、环保性等方面。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法。

背景技术

2-氯嘧啶-4-甲酸是用于治疗高磷血症的苯磺酰胺吡唑激酶抑制剂合成的关键中间体，价格昂贵。关于2-氯嘧啶-4-甲酸的制备，目前有效合成方法报道较少，有文献报道了2-氯嘧啶-4-甲酰氯经过氨水解离制备（US5591853, 1997, A），也有以2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐为原料，经过POCl₃高温解离、再经过高锰酸钾或二氧化硒氧化制备，反应后处理繁琐，三废巨大，且用到剧毒品，难以规模化生产。欧洲专利（US5591853）中，报道了以2-氯嘧啶-4-4甲酸为原料，经过生物发酵后调酸萃取直接得到目标物，但是该反应所需条件特殊，且收率较低（28%）。如上路线反应条件苛刻，所用原料同样价格昂贵，~3000 RMB/Kg，无法解决放大生产的成本问题。

2004 年，Alois Furstner报道了以2，4-二氯嘧啶为原料，在过渡金属催化下，与甲基金属试剂发生偶联反应，得到中等收率的2-氯-4-甲基嘧啶，（J. Org. Chem. 2004,69, 3943−3949），但该反应收率较低~51%，且放大后较难分离制备得中间体纯产品。此外，产品需要经过进一步氧化，采用了高锰酸钾和剧毒品二氧化硒做氧化剂，后处理繁琐。相似的，在国际专利（WO2009/42694, 2009, A1）中报道了以2，4-二氯嘧啶，甲基氯化镁为原料，四氢呋喃作溶剂，在乙酰丙酮铁催化下合成2-氯-4-甲基嘧啶，收率50%。文献（ActaChemica Scandinavica. 1997, 51, 3 302-306）中报道了以2，4-二氯嘧啶，三甲基铝为原料，四氢呋喃作溶剂，高温加热条件下在四（三苯基膦）钯催化下合成2-氯-4-甲基嘧啶，反应时间24h，收率有所提高68%。但反应使用了活性较高，较为敏感的三甲基铝及贵金属催化剂，同样无法满足大生产需求。

总之，现有的2-氯嘧啶-4-甲酸制备方法中，一步法制备所用原料价格昂贵，不具有竞争性；分步法制备可以有效控制成本，但是反应条件相对苛刻，转化和收率较低，尤其反应氧化阶段会使用高锰酸钾和剧毒品二氧化硒做氧化剂，后处理繁琐，产生大量三废。因此，开发一种异于传统方法，高效简捷的2-氯嘧啶-4-甲酸及其类似物的合成途径是非常有必要的。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法，以解决现有技术中制备2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物时无法兼顾低成本、高产品收率、环保性好等方面的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法，其中，2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物具有式I所示结构：

式I