[发明专利]一种吡啶-3-磺酰氯的合成方法

说明书

本发明提供一种合成吡啶‑3‑磺酰氯的合成方法。所述的吡啶‑3‑磺酰氯的合成，是以3‑氨基吡啶为起始原料，经过分离出的中间体氟硼酸重氮盐，再进行磺酰氯化的反应。本方法成本低、产品含量高，操作方便，三废少，适合工业化放大生产。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种吡啶-3-磺酰氯的新的合成方法。

背景技术：

吡啶-3-磺酰氯结构式为：

吡啶-3-磺酰氯是一种重要的医药中间体，它广范应用于药物的合成，其中最主要用于TAK-438的制备。

关于吡啶-3-磺酰氯的合成，目前主要通过以下路线合成：

路线一：可参考CN201810991672.1的方法：

此路线因用到硫氢化钠或硫氢化钾等，虽然成本较低，但工业生产过程中，巯基化合物气味较重，且第二步需要通氯气，安全风险较大，以上因素均不利于工业化生产。

路线二：Journal of the American Chemical Society,1992,vol.114,#12,p.4889-4898

此路线第一步用到硫酸或氯磺酸生成吡啶-3-磺酸，第二步用三氯化磷等氯化。此路线首先第一步生成吡啶-3-磺酸时，也会有少量定位到2位或4位，不易分离；其次污染很大，产生很多废酸水，再次，用到浓硫酸或三氯氧磷等较危险的化学品，安全风险也比较大。

路线三：Organic Process Research and Development,2009,vol.13,#5,p.875–879；CN106432067等

此方法为重氮化反应，中间生成的氯代重氯盐不稳定，副反应较多，因产品吡啶-3-磺酰氯为无色液体，但磺酰氯在高温蒸馏时，可能会变质，所以对反应过程纯净度要求较高，也就是说发生反应时不能有副反应，显然此路线达不到这个要求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种吡啶-3-磺酰氯的制备方法，主要是对重氮化路线的改进，具体反应方程式如下：

其合成方案，优选步骤如下：

第一步：反应釜中加入3-氨基吡啶，6～10mol/L的稀盐酸，冷至0～5℃，滴加亚硝酸钠水溶液，控温0～5℃，然后滴加氟硼酸钠水溶液，控温0～5℃，滴完后在0～5℃下，搅拌30～60分钟，抽滤，滤饼用6～10mol/L的稀盐酸淋洗1次，干燥待用。

第二步：氯化亚砜滴加到水，然后降温至0～5℃左右，滴完后，加入氯化亚铜，把上一步制备的氟硼酸重氮盐分批加至上述溶液中，控温0～5℃，然后相同温度过夜反应，反应完后，二氯甲烷萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗1次，再用水洗一次，最后用饱和食盐水洗1次，然后再用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去二氯甲烷，即得纯品。

其中所述的氟硼酸钠，也可用40％氟硼酸水溶液代替。其中第一步所述的3-氨基吡啶、亚硝酸钠、氟硼酸钠或40％氟硼酸、稀盐酸的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.3):(3～4)；第二步所述的氟硼酸重氮盐、氯化亚砜、氯化亚铜的摩尔比为1:(2～2.2):(0.005～0.01).其中所述第一步及第二步反应温度均控制在0～5℃。

本发明与现有技术相比，其优势在于：