[发明专利]一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖及其制备方法

说明书

一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖及其制备方法。本发明先对壳聚糖(CS)进行碱化处理，得到碱化壳聚糖；再往碱化壳聚糖中加入含柠檬酸(CA)的乙醇溶液，通过柠檬酸(CA)与碱化壳聚糖进行酰化反应，得到柠檬酸改性壳聚糖(CACS)；然后在柠檬酸改性壳聚糖中加入氯磺酸与甲酰胺配成的磺化试剂以进行磺化反应，控制反应温度60～70℃，回流3～6h；反应结束后，经过滤、洗涤和常温真空干燥后，得到磺化柠檬酸改性壳聚糖(SCACS)。本发明通过对柠檬酸改性壳聚糖进行磺化处理，制备具有类肝素结构的磺化柠檬酸改性壳聚糖，有效改善了壳聚糖的亲水性，提高了壳聚糖的抗凝血性和抗蛋白污染性。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳 聚糖及其制备方法。

背景技术

在抗凝血机制中，肝素作为一种人体内天然的抗凝剂，因其主链结构中含有 强负电荷的磺酸基团，因而可以抑制凝血酶原的形成与干扰凝血酶对凝血因子的 激活作用，对于内、外两种凝血途径均有很好的抑制作用，可以阻碍凝血所导致 的血管阻塞及血栓现象的进程。但肝素在临床应用中易引发血小板减少症，从而 加剧患者的病情。目前的研究主要集中在对于与肝素分子结构相似的壳聚糖、软 骨素和透明质酸等多糖分子的改性方面。壳聚糖是一种天然的碱性多糖，具有抗 菌性和生物相容性好，且可降解等优点。同时，壳聚糖分子链中含有大量的羟基 和氨基等活性基团，为其进一步改性提供活性位点改性，是合成类肝素物质潜在 的理想原料。但由于壳聚糖自身具有止血功能，当与血液接触时，易形成凝血现 象，在很大程度上限制了壳聚糖在生物医药领域的应用。本发明旨在制备提高壳聚糖的亲水性和抗凝血性能，设计一种具有良好生物相容性的改性壳聚糖，并提 供一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖的制备方法。

目前，壳聚糖的化学修饰改性主要是通过醚化、羧基化、酯化、N-酰化等方 式来引入特定的功能基团。陈建勇等(壳聚糖改性及用其整理纺织品抗菌性能的 研究[J].功能高分子学报,2002,15(2):194-198.)利用醚化反应制备了中性条件下 具有较高溶解度的羟乙基乙基醚壳聚糖，其亲水性与抑菌性能得到了较大的改善。 Tianming Liu等(MaterialsScience and Engineering C,2017,79:570-580.)通过对 壳聚糖的C6-OH位进行醚化改性和磺化处理，在壳聚糖结构中引入了大量的羟 基和磺酸基，提高了壳聚糖的亲水性与抗凝血性。宋廷二等(不同粒度羧甲基壳 聚糖基复合抗菌剂抗菌性能的研究[J].现代生物医学进展,2006,6(7):1-4.)通过 羧基化反应制备了羧甲基壳聚糖，提升了壳聚糖的水溶性和部分细菌的抗菌性。 Baumann等(Carbohydrate Research,2001,331(1):43-57.)通过酯化反应对壳聚 糖进行改性，制备了一系列壳聚糖的衍生物，并研究壳聚糖的磺酸化取代位点对 抗凝血活性的影响，发现所制备的磺化壳聚糖的抗凝血性略低于肝素。王周玉等 (水溶性N-(2-羧基苯甲酰基)化壳聚糖的合成[J].化学研究与应用,2004,16(1): 8-10.)在以醋酸和丙酮为介质的均相体系中利用马来酸酐对壳聚糖进行改性，得 到了水溶性的N-酰化壳聚糖衍生物，证实了氨基位优先酰化的原理，为壳聚糖 的酰化反应位点提供理论依据。

以上对壳聚糖进行改性的方法，大多是通过醚化反应、羧基化反应、酯化反 应、酰化反应等方式引入羟基、羧基和磺酸基等，以提升壳聚糖的抗凝血性能， 但存在抗凝性提高不显著，同时存在反应条件较为苛刻、反应时间长等缺点。若 在壳聚糖结构上同时引入多羧基结构的柠檬酸和磺酸基，可进一步利用不同亲水 性基团之间协同作用，从而进一步增加改性壳聚糖的亲水性和抗凝血性。

因此，本发明通过对改性壳聚糖进行分子设计，在壳聚糖结构上同时接入多 羧基结构的柠檬酸和磺酸基，设计并制备具有类肝素结构的磺化柠檬酸改性壳聚 糖，通过柠檬酸结构、磺酸基和羟基的协同效应进一步提高了壳聚糖的亲水性和 生物相容性。本发明具有制备工艺简单，反应条件温和可控的优点。

发明内容

本发明的目的是设计一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖，其化学结构 式为：