[发明专利]一种胆酸类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药合成技术领域，提供了一种胆酸类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的胆酸类衍生物具有显著抑制肝细胞凋亡作用，可以有效抑制由甘氨鹅去氧胆酸诱导的肝细胞损伤，部分衍生物抑制率优于阳性对照牛磺熊去氧胆酸；本发明提供的胆酸类衍生物为肝脏保护类药物的研发提供了参考，在制备肝脏保护类药物方面有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种胆酸类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肝损伤是临床上常见的病理状态，引起肝损伤的原因有肝炎病毒、酒精、药物滥用、游离脂肪酸代谢综合征、影响肝脏免疫介导的炎症过程和遗传疾病等。肝细胞凋亡是肝脏损伤的一个特征，同时，肝细胞通过细胞增殖具有强大的再生功能。例如，肝切除术后70％的肝脏在大约1周内再生至其原始质量。但是，当细胞损失超过一定阈值时，肝脏的再生不足以抵消肝细胞凋亡，功能性肝细胞被纤维化疤痕所取代，损害了肝功能，并最终导致慢性肝病。因此，设计并合成可抑制肝细胞凋亡的化合物具有重要的临床治疗价值。

胆汁酸(胆酸)是一类具有独特的理化和生物学特性的类固醇分子。一方面，某些胆汁酸可引起肝细胞凋亡，这是胆汁淤积性肝病的常见病理特征。例如，甘氨鹅去氧胆酸(GCDCA)是甘氨酸与鹅去氧胆酸(CDCA)的结合形式，已被证明可通过促进死亡受体Fas/CD95的配体非依赖性寡聚来诱导肝细胞凋亡。另一方面，某些胆酸及其衍生物也显示出抑制肝细胞凋亡和保护肝脏的作用。研究表明，熊去氧胆酸(UDCA)通过调节经典的线粒体途径发挥细胞保护作用，从而降低了几种细胞类型的凋亡阈值。UDCA还可以通过调节动物模型中的E2F-1/p53/Bax途径来抑制细胞凋亡。牛磺酸熊去氧胆酸(TUDCA)是牛磺酸与UDCA结合的形式，它也可以通过激活多种途径来抑制大鼠肝细胞凋亡。此外，UDCA，TUDCA和奥贝胆酸(OCA，鹅去氧胆酸的6-乙基衍生物)表现出原发性胆源性胆管炎的治疗作用。但是，目前能够起到抑制肝细胞凋亡作用的有机物种类仍然较少。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种胆酸类衍生物及其制备方法和应用。本发明要提供的胆酸类衍生物可以有效抑制由甘氨鹅去氧胆酸诱导的肝细胞损伤，部分衍生物抑制肝细胞凋亡的活性优于阳性对照牛磺熊去氧胆酸，有望开发成新的肝脏保护类药物。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种胆酸类衍生物，具有式I所示结构：

式I中：R₁为下列基团中的任意一种：H；

R₂为下列基团中的任意一种：H、-CH₂CH₃；

R₃为下列基团中的任意一种：H；

R₁’为下列基团中的任意一种：H；

R₂’为下列基团中的任意一种：H、-CH₂CH₃；

R₃’为下列基团中的任意一种：H；

Y为下列基团中的任意一种：

本发明提供了上述方案所述胆酸类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

当R₁与R₁’相同，R₂与R₂’相同，R₃与R₃’相同，Y为以下基团时，

所述胆酸类衍生物的制备方法包括以下步骤：