[发明专利]巴瑞替尼关键原料的制备方法

说明书

本发明所公开的一种巴瑞替尼的关键原料，1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑酮的制备方法，采用的反应底物为2‑溴‑苯酰氯、苯胺和三乙胺乙基胺、羟基乙酰氯和氯(乙硫基)甲酮，分别在二价钯和高锰酸钾两种催化体系下，制得1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑酮。反应克服了传统方法中制备工艺冗长、成本高、耗时长、产率低的缺陷，采用一步法反应得到中间体1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑酮及其的衍生物，目标产物产率高达55‑65％，极大地缩短了1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑酮的制备路线，提升了1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑酮的制备效果，具有广阔的工业化前景。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种巴瑞替尼关键原料的制备方法。

背景技术

巴瑞替尼又称巴利替尼(Baricitinib)，分子式为：C16H17N7O2S，相对分子质量：371.417，，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，是由礼来公司(Eli Lilly)与Incyte公司开发的口服抗炎药口。2017年2月，巴瑞替尼获欧盟批准上市，这是欧盟批准的治疗类风湿关节炎的首个JAK抑制剂药物，其作用为用来对抗风湿，缓解中度或重度RA症状。目前以巴瑞替尼为题材的公司在中国和美国也计划上市。因此可以预见，巴瑞替尼作为一类重要的抗风湿性药物，其未来前景被广大投资者和业界人士所关注，是一类具有商业前景的药物。其结构式如下所示：

作为一个分子结构较为复杂的产物，巴瑞替尼的合成步骤非常长，据统计，虽然有不同的合成步骤合成巴瑞替尼，但是要得到最终产物，至少也需要经过多于15步的合成，因此，耗时长、产率低、效率不高、难以批量化生产成了巴瑞替尼的生产瓶颈。作为巴瑞替尼的关键原料之一，1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮，也并非市面上易得的物质，并且现有技术所报道的合成需要经过多步反应，这极大地增加了巴瑞替尼合成步骤长度和难度。1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮的结构式如下所示：

因此亟需找到一种简化巴瑞替尼关键原料——1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮的合成方法。

发明内容

本发明旨在克服上述缺陷，公开了一种1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮的制备方法。所述制备方法选用了一种新的催化体系，反应底物采用乙基胺、羟基乙酰氯和氯(乙硫基)甲酮，经一步法得到1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮，所得产率在55-65％左右。本发明所报道的方法，极大地缩短了1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮的制备路线，提升了1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮的制备效果。

本发明是通过以下技术手段得以实现的。

一种1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)惰性气体保护下，将乙基胺、羟基乙酰氯加入到无水有机溶剂中搅拌，加入二价钯化合物作为催化剂A，加热反应；

(2)停止反应，过滤掉沉淀，取滤液；

(3)向滤液中缓慢加入氯(乙硫基)甲酮，加入高锰酸钾作为催化剂B，加热反应；

(4)停止反应，过滤掉不溶物，收集有机相；

(5)浓缩有机相，过柱提纯。

进一步地，所述二价钯化合物选自三苯基磷氯化钯、醋酸钯或二氯化钯。

进一步地，所述氯(乙硫基)甲酮是逐渐滴入反应物中，速度为1-3滴/s。

进一步地，所述高锰酸钾加入的温度为0-10℃，高锰酸钾采用分批加入的方法，每次加入高锰酸钾的量不超过氯(乙硫基)甲酮的物质的量的1/5。