[发明专利]一类氟取代的苯并咪唑衍生物及其制备方法与医药领域的应用

说明书

本发明公开了一类新的氟取代的苯并咪唑衍生物(I，II)。该类化合物是血管紧张素Ⅱ的AT₁型受体阻滞剂，可用于预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压等疾病。其中R₁为：‑COOH、R₂为：‑n‑CH₂CF₃、‑n‑(CH₂)₂CF₃、‑n‑(CH₂)₃CF₃、‑n‑CH₂CH₂F、‑n‑(CH₂)₂CH₂F、‑n‑(CH₂)₃CH₂F；R₃为：‑CO‑N(CH₃)₂、‑CO‑N(CH₂CH₃)₂、‑CO‑NH(CH₂)₂(C₆H₅)。

技术领域

本发明涉及一类氟取代的苯并咪唑衍生物及其制备方法与医药领域的应用。该类化合物可用于高血压等心脑肾血管疾病的防治。

背景技术

血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin II receptor antagonist，ARB)，是一类作用于肾素-血管紧张素系统的药物。1970年Marshall等人合成了第一个血管紧张素II(Angiotensin II，AII)受体拮抗剂--肽类化合物沙拉新(Saralasin，Sarl-Ala8-AngII)，它与血管紧张素II的结构十分相似，对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于口服无效、代谢不稳定且会使部分AII产生激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，发现S-8307能够抑制AII诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于AII受体专一性拮抗剂，且没有沙拉新的激动效应。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.,1992,12:149-158)和Smithkline Beecham公司(Drugs of the future,1992,17:575-593)的研究人员，将AII的C-末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，结果分别得到了两种不同结构类型、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan，氯沙坦)和SK&F-108566(Eprosartan，伊普沙坦)。氯沙坦于1994年在瑞典上市(Drugs ofthe Future,1997,22:1079-1085)，伊普沙坦于1997年在德国上市(Drugs ofthe future,1996,21(8):794-798)。ARB主要应用于治疗高血压，特别适用于同时患有心脏衰竭、心肌梗塞恢复、糖尿病肾病、蛋白尿、左心室肥厚、心房颤动、代谢综合征、对ACEI不耐受的患者，而且这类药物并不抑制缓激肽或其他激肽的分解，也很少引起ACEI治疗中常有的干咳或血管性水肿等副作用。ARB的降压效果好且副作用小，常用的有氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。目前用于降高血压的6大类单体药物中，ARB已经成为降高血压的一线主流药物，降压显著、耐受性好，与其他药物相比，各种常见咳嗽等副作用的发生率明显要低，故在临床应用上具有广泛的前景。