[发明专利]一种靶向肿瘤β-半乳糖苷酶近红外荧光探针及其制备方法在审

专利信息
申请号: 201911177443.7 申请日: 2019-11-27
公开(公告)号: CN110845556A 公开(公告)日: 2020-02-28
发明(设计)人: 颜梅;卫先哲;张晶;杨小凤;刘海云;李增军;于京华 申请(专利权)人: 济南大学
主分类号: C07H17/04 分类号: C07H17/04;C09K11/06;G01N21/64
代理公司: 济南誉丰专利代理事务所(普通合伙企业) 37240 代理人: 于洪伟
地址: 250022 山*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 靶向 肿瘤 半乳糖 苷酶近 红外 荧光 探针 及其 制备 方法
【说明书】:

发明公开了一种精确靶向肿瘤细胞并被β‑半乳糖苷酶激活的近红外荧光化合物的制备方法,所述荧光化合物结构如式Ⅰ所示。该探针化合物将β‑半乳糖苷酶可识别的底物αD‑半乳糖(αD‑gal)与花菁近红外荧光团结合,引入αvβ3‑整合素受体靶向的配体c‑RGD。利用配体c‑RGD靶向肿瘤细胞的能力,用于过表达β‑半乳糖苷酶的活体小鼠肿瘤的近红外成像。优势在于,结合了受体介导的细胞摄取和分子靶点激活,能够实时和非侵入性检测活体组织中的β‑半乳糖苷酶。可成功应用于改善癌症成像,促进有效的癌症诊断。

技术领域

本发明涉及一种靶向型小分子荧光探针化合物,更具体地说是一种基于靶向肿瘤细胞表面特异性受体的近红外化合物对原发性卵巢癌的重要标志物β-半乳糖苷酶(β-gal)的检测,属于荧光传感器探针化合物领域。

背景技术

β-半乳糖苷酶(β-gal)是一种典型的糖苷酶,可以催化乳糖水解为产生能量的关键成分半乳糖和葡萄糖,对生物体起到了关键性的作用。异常表达的β-gal被认为是潜在的癌症生物标志物,尤其是卵巢癌和结肠直肠癌,准确检测β-gal的活性对于早期诊断癌症和预测治疗效果具有非常重要的意义。但是大多数用于β-gal检测的可激活成像探针,是通过简单地将可识别β-gal的底物αD-半乳糖(αD-gal)与淬灭的荧光团相连接而设计的,导致这些探针化合物在活体成像时受到生理条件下溶解度小和递送至肿瘤组织效率低等限制。因此,开发一种能够选择性地递送至肿瘤中并且被β-gal激活的成像探针,将为与β-gal相关的疾病诊断和病理生理学的研究做出很大贡献。

在过去的几年中,已经开发了许多能够靶向癌细胞中标记物的分子成像探针,为早期检测癌症和快速监测治疗提供了重要的工具。这些成像探针根据机理通常主要分为两种类型。第一种类型的探针通常利用受体介导的主动递送机制,通过细胞摄取在癌细胞中积累和保留。第二种类型称为可激活成像探针,依赖于对癌细胞中识别分子触发的特定成像信号。然而,由于存在某些类似于癌细胞特性的正常(非肿瘤)细胞的交叉反应性,它们仍具有较低的特异性。为了克服这一局限性,提出了构建同时包含两种不同靶向配体分子的成像探针以增强癌细胞摄取的策略。

本文中,设计并合成了一种新的靶向肿瘤并被β-gal激活的近红外荧光探针(RN-gal)。该探针通过引入αvβ3-整合素受体靶向的配体c-RGD,特异性检测活体小鼠肿瘤中β-gal的活性,探针化合物可以被肿瘤细胞通过αvβ3-整合素受体介导的内吞作用选择性地吸收,仅在肿瘤细胞中观察到明显增强的近红外荧光。为活体内的非侵入性肿瘤成像提供了潜在的应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题:一是提供一种检测β-半乳糖苷酶的荧光探针化合物及其制备方法,所述探针化合物对检测β-半乳糖苷酶具有靶向性高、选择性强、检测速度快,非侵入性活体成像的优点。二是在于提供检测β-半乳糖苷酶的方法,操作方法简单,效果明显。

为了解决上述技术问题,采取的技术方案如下:

本发明提供一种靶向肿瘤细胞中β-半乳糖苷酶的近红外荧光探针,具有如下分子结构式:

化合物RN-gal

本发明还提供一种用于β-半乳糖苷酶检测的荧光探针化合物的制备方法,步骤包括:

(1)将吲哚衍生物在丁醇和苯的混合溶液中与2-氯-1-甲酰基-3-(羟基亚甲基)化合物反应,得到化合物一;

化合物一

(2)将化合物一和碳酸二叔丁酯反应,得到化合物二;

化合物二

(3)将化合物二和4-氯-1,2-二羟基苯反应后,合成化合物三;

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