[发明专利]一种他达拉非杂质G的制备方法有效
| 申请号： | 201911185235.1 | 申请日： | 2019-11-27 |
| 公开（公告）号： | CN110804055B | 公开（公告）日： | 2020-09-29 |
| 发明（设计）人： | 周泽银;宿亮;徐彬滨;曾航日;郭伟;钟超泽 | 申请（专利权）人： | 株洲千金药业股份有限公司;湖南千金湘江药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/14 | 分类号： | C07D471/14 |
| 代理公司： | 广州粤高专利商标代理有限公司 44102 | 代理人： | 孙凤侠 |
| 地址： | 412000 湖南*** | 国省代码： | 湖南;43 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 达拉非 杂质 制备 方法 | ||
1.一种他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.化合物6为原料，与氨化试剂反应，并进行拆分，得到化合物7；
S2.化合物7和胡椒醛经Pictet-Spengler反应，得到化合物8；
S3.化合物8经酰化反应，得到化合物9；
S4.化合物9与甲氨发生环化反应，得到化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；
其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示：
S1.中，所述氨化试剂为氨的水溶液、氨的醇溶液或氨气；
S1.中，所述拆分以L(+)酒石酸、L-扁桃酸或L-脯氨酸为拆分剂、在结晶溶剂存在下进行结晶拆分；
S2.中，所述Pictet-Spengler反应在以三氟乙酸作为催化剂的条件下进行；
S2.中，所述三氟乙酸的添加量为相对于化合物7摩尔量的8％～10％；
S2.中，所述Pictet-Spengler反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙醇。
2.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为低级醇或腈类溶剂；所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述结晶的方式为梯度结晶。
4.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述化合物6通过如下方法制备得到：
化合物3与丙二酸二甲酯反应，得到化合物4；然后化合物4进行溴化反应得到化合物5；化合物5和苄溴在碱试剂存在下反应，得到化合物6；
其中化合物3、化合物4和化合物5的结构如下所示：
5.根据权利要求4所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述化合物3通过如下方法制备得到：
以苯胺和丙炔酸甲酯为原料，反应得到化合物1；然后化合物1，在多聚磷酸的催化下，得到化合物2；化合物2与溴化剂再进行溴代反应，得到化合物3；
其中化合物1和化合物2的结构如下所示：
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