[发明专利]一种他达拉非杂质G的制备方法

说明书

本发明公开了一种他达拉非杂质G的制备方法。制备过程为：S1.化合物6与氨化试剂反应并拆分，得化合物7；S2.化合物7和胡椒醛经Pictet‑Spengler反应，得化合物8；S3.化合物8经酰化反应，得化合物9；S4.化合物9与甲氨发生环化反应，得化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示。本发明所述制备方法采用的物料廉价易得，整个制备过程中几乎不需要使用昂贵的物料和试剂，成品优势明显，即制备方法中每一化学单元操作简单，实验条件温和，无需苛刻的实验条件，且后处理简单；每一步反应的转化率高，收率高，几乎均可超过80％，且每步反应纯度高，达到了95％以上，适宜大规模化生产制备。

技术领域

本发明涉及药物杂质合成技术领域，更具体地，涉及一种他达拉非杂质G的制备方法。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶V(PDE5)选择性可逆抑制剂，其由ICOS和礼来公司共同研发，2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗 ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。其于2005年5月批准在我国上市。

欧洲药典EP8.0收录了他达拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九种相关物质，并规定相应的质量标准，其中规定杂质G的含量不超过0.1％，他达拉非杂质G为他达拉非降解产物，对药品的安全性和有效性具有重要影响。因此药监部门对药物杂质越来越重视。对药品杂质细致充分的研究已成为目前药品生产研发的必然要求，因此，有必要对杂质合成方法进行改进，快速高效地得到杂质对照品尤为重要。

杂质G的结构如下式所示：目前已有的杂质G的制备方法很少，其中，大多是以他达拉非为原料经过氧化、重排或者酰胺化等反应得到，其制备路线如下所示：

该方法首先通过特定氧化条件，在冰浴下先用Oxone(过硫酸氢钾复合盐)和底物反应，再用mCPBA处理反应液，转化率较低，纯化方法采用柱层析法得到杂质H，但是其纯度只有大约80％；杂质H在强碱条件下经adol缩合，然后脱水得到杂质G。同时文献并未报导纯化的方法以及收率情况。

为便于他达拉非杂质的检测、分析和控制，有必要提供一种杂质G的简便、快速、原料易得的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种他达拉非杂质G的制备方法。本发明所述制备方法采用的起始物料简单、廉价易得，反应过程简单、反应条件温和，几乎不需要使用昂贵的物料和试剂，以及设备；且每一步反应的转化率高，收率高，几乎均可超过80％，经一步优化反应条件后，几乎所有反应的收率均能超过90％，且每步反应的纯度高，可达95％以上，适宜工厂大规模化生产制备。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种他达拉非杂质G的制备方法，包括如下步骤：

S1.化合物6为原料，与氨化试剂反应，并进行拆分，得到化合物7；

S2.化合物7和胡椒醛经Pictet-Spengler反应，得到化合物8；

S3.化合物8经酰化反应，得到化合物9；

S4.化合物9与甲氨发生环化反应，得到化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；

其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示：

具体的合成路线如下所示：