[发明专利]一种一锅法制备他达拉非的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法制备他达拉非的方法，以D‑色氨酸甲酯盐酸盐、胡椒醛为起始原料，经Pictet‑Spengler反应得到单一构型高纯度的化合物I盐酸盐，再与氯乙酰氯在非质子性溶剂的有机碱体系中酰化反应得到混合反应液，此混合反应液中不处理直接加入甲胺溶液发生胺解环合反应，反应结束降温结晶后得他达拉非。本发明方法减少了溶剂使用量，进而有效地控制了废液排放量，有利于环保；缩短了生产周期，提高了工艺效率；提高了收率，降低了成本。本发明相比较现有工艺路线更环保、效率更高、成本较低，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学原料药的制备领域，具体涉及一种一锅法制备他达拉非的方法。

背景技术

他达拉非(tadalafil)，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；分子量：389.41；分子式C₂₂H₁₉N₃O₄；结构式如下所示：

他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性可逆抑制剂。他达拉非最初由葛兰素惠尔康实验室研发，后转让给ICOS公司，然后ICOS公司又和礼来公司联合开发。2003年经美国FDA批准上市，商品名为“希爱力”，适应症为男性勃起功能障碍(ED)。在美国和欧洲还被批准用于良性前列腺增生和肺动脉高压。

他达拉非合成路线主要有以下几条：

路线一：专利WO9519978报道的他达拉非合成方法，以D-色氨酸甲酯为起始原料，与3,4-亚甲二氧基苯甲醛在三氟乙酸作用下发生皮克特-施彭格勒(PS)反应得到消旋体，后经过色谱柱分离得到化合物I，然后与氯乙酰氯缩合得到化合物II，在甲胺醇溶液中关环得到他达拉非粗品，从化合物I到他达拉非粗品的重量收率为45.2％。合成路线如下所示：

路线二：专利WO2004011463报道了用改进的皮克特-施彭格勒反应制备他达拉非，以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，与3,4-亚甲基二氧基苯甲醛发生皮克特-施彭格勒(PS)反应得到化合物I盐酸盐，然后以三乙胺作碱与氯乙酰氯缩合得到化合物II，在甲胺醇溶液中关环得到他达拉非粗品。从化合物I到他达拉非粗品的重量收率为90.3％。合成路线如下所示：

路线三：专利WO2009121791报道的他达拉非合成方法以D-色氨酸为起始原料，与3,4-亚甲基二氧基苯甲醛发生皮克特-施彭格勒(PS)在甲醇盐酸溶液中反应得到得到约1：1的顺式和反式异构体的混合物，然后在1M盐酸中加热得到化合物I盐酸盐，然后以三乙胺作碱在二氯甲烷中与氯乙酰氯缩合得到化合物II，在甲胺醇溶液中关环得到他达拉非粗品。从化合物I到他达拉非粗品的重量收率为72.0％。合成路线如下所示：

综上，以上合成方法均需要得到固体中间体产物化合物II，然后再继续进行下一步的反应，使得反应时间长，消耗更多的试剂，废液排放增加，不利于环保；耗费更多的能源及人力，使生产周期延长，不利于成本控制及工艺效率的提高；收率不高，重量收率最低45.2％，最高90.0％。目前制备他达拉非的方法虽然很多，但没有文献报道中间体产物化合物II不需要处理可以连续反应得到他达拉非的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种中间步骤不需要处理可连续反应的一锅法合成他达拉非的方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种一锅法制备他达拉非的方法，合成路线为：

它包括以下步骤：