[发明专利]一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法

权利要求书

1.一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步：2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)的合成

将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(A)、氨水、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺银、三氟乙酸银、三氟乙酸、配体胺全部加入到1,2-二氯乙烷中，采用“一锅法”升温加热一段时间，TLC监测反应完全后，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，收集有机层，合并所得有机层，减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色固状物即化合物B；

具体反应式如下：

第二步：6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)的合成

将2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在依次加入甲酰胺和碳酸铯，室温下搅拌，TLC监测反应完全后，减压蒸馏反应液得黑色糊状物，在加入乙酸乙酯先升温溶解，再冷却析晶，一段时间后抽滤，烘干滤饼得化合物C；

具体反应式如下：

第三步：7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)的合成

将6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)加入到甲醇中，边加边搅拌，然后加入N-(3-氯丙基)吗啉、氢氧化钠，加毕升温，搅拌回流；反应完毕，冷却，过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液混合，减压蒸馏回收甲醇，蒸尽后，得黄色固体；加入乙醇，升温搅拌回流，冷却析晶，过滤，烘干滤饼得白色固体，即化合物D；

具体反应式如下：

第四步：7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)的合成

将7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)加入到氯仿中，冰水浴控制温度，再将氯化亚砜滴加至反应液中，控制温度，加毕，缓慢加热至回流，一段时间后停止反应，降至室温；减压除去氯化亚砜，得到暗黄色粘稠状固体，即化合物E；

具体反应式如下：

第五步：吉非替尼(F)的合成

将7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)加入到异丙醇中，再将3-氯-4-氟-苯胺溶解在异丙醇中，滴加至反应液中，室温搅拌；反应结束后，向反应液中加入氢氧化钾，室温搅拌，抽滤，滤饼依次用适量异丙醇、乙醇洗涤，真空干燥，得到淡米黄色粉末状固体，即为吉非替尼(F)；

具体反应式如下：

2.根据权利要求1所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法，其特征在于，所述第一步中，所用的配体胺为间二三氟甲基苯胺。

3.根据权利要求1或2所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法，其特征在于，所述第一步中，醛基与配体胺结合生成临时导向基团亚胺，使得醛基邻位氢容易被取代。

4.根据权利要求1所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法，其特征在于，所述第三步中，化合物C与N-(3-氯丙基)吗啉的反应，所需的反应温度须控制在80～85℃。

5.根据权利要求1或4所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法，其特征在于，所述第三步中，化合物D的提纯，使用乙醇先升温溶解，在冷却析晶，产率最大的析晶温度为-10℃。

6.根据权利要求1所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法，其特征在于，所述第四步中，氯化亚砜滴加至反应液的过程放热，须冰水浴控制温度在-5～0℃。

7.根据权利要求1或6所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法，其特征在于，所述第四步中，化合物D与氯化亚砜的反应温度为95℃。

8.根据权利要求1至7所述的任一抑制肿瘤细胞药物的合成方法得到化合物吉非替尼。

9.根据权利要求8所得到的吉非替尼，其作用在于，和阿法替尼共同作用，用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。