[发明专利]一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法在审

专利信息
申请号: 201911192308.X 申请日: 2019-11-28
公开(公告)号: CN110776471A 公开(公告)日: 2020-02-11
发明(设计)人: 王爱平 申请(专利权)人: 王爱平
主分类号: C07D239/94 分类号: C07D239/94;A61P35/00;A61K31/5377;A61K31/517
代理公司: 34126 合肥市科融知识产权代理事务所(普通合伙) 代理人: 赵荣
地址: 046600 山西省长*** 国省代码: 山西;14
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摘要:
搜索关键词: 抑制肿瘤细胞 吉非替尼 侧链 羟基 合成 合成方法改进 甲氧基苯甲醛 药物技术领域 氨基取代 导向基团 氟氯苯胺 合成路径 加成反应 起始原料 有机合成 氯化 引入 丙基 关环 环合 活化 邻位 吗啉 醛基 生产成本 排放
【权利要求书】:

1.一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:

第一步:2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)的合成

将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(A)、氨水、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺银、三氟乙酸银、三氟乙酸、配体胺全部加入到1,2-二氯乙烷中,采用“一锅法”升温加热一段时间,TLC监测反应完全后,反应液中加入水和二氯甲烷萃取,收集有机层,合并所得有机层,减压浓缩至无液体馏出,得浅棕色固状物即化合物B;

具体反应式如下:

第二步:6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)的合成

将2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)溶于N,N-二甲基甲酰胺中,在依次加入甲酰胺和碳酸铯,室温下搅拌,TLC监测反应完全后,减压蒸馏反应液得黑色糊状物,在加入乙酸乙酯先升温溶解,再冷却析晶,一段时间后抽滤,烘干滤饼得化合物C;

具体反应式如下:

第三步:7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)的合成

将6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)加入到甲醇中,边加边搅拌,然后加入N-(3-氯丙基)吗啉、氢氧化钠,加毕升温,搅拌回流;反应完毕,冷却,过滤,用甲醇洗涤滤饼,滤液混合,减压蒸馏回收甲醇,蒸尽后,得黄色固体;加入乙醇,升温搅拌回流,冷却析晶,过滤,烘干滤饼得白色固体,即化合物D;

具体反应式如下:

第四步:7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)的合成

将7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)加入到氯仿中,冰水浴控制温度,再将氯化亚砜滴加至反应液中,控制温度,加毕,缓慢加热至回流,一段时间后停止反应,降至室温;减压除去氯化亚砜,得到暗黄色粘稠状固体,即化合物E;

具体反应式如下:

第五步:吉非替尼(F)的合成

将7-甲氧基-6-[3-吗啉丙氧基]-4-氯喹唑啉(E)加入到异丙醇中,再将3-氯-4-氟-苯胺溶解在异丙醇中,滴加至反应液中,室温搅拌;反应结束后,向反应液中加入氢氧化钾,室温搅拌,抽滤,滤饼依次用适量异丙醇、乙醇洗涤,真空干燥,得到淡米黄色粉末状固体,即为吉非替尼(F);

具体反应式如下:

2.根据权利要求1所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法,其特征在于,所述第一步中,所用的配体胺为间二三氟甲基苯胺。

3.根据权利要求1或2所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法,其特征在于,所述第一步中,醛基与配体胺结合生成临时导向基团亚胺,使得醛基邻位氢容易被取代。

4.根据权利要求1所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法,其特征在于,所述第三步中,化合物C与N-(3-氯丙基)吗啉的反应,所需的反应温度须控制在80~85℃。

5.根据权利要求1或4所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法,其特征在于,所述第三步中,化合物D的提纯,使用乙醇先升温溶解,在冷却析晶,产率最大的析晶温度为-10℃。

6.根据权利要求1所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法,其特征在于,所述第四步中,氯化亚砜滴加至反应液的过程放热,须冰水浴控制温度在-5~0℃。

7.根据权利要求1或6所述的抑制肿瘤细胞药物的合成方法,其特征在于,所述第四步中,化合物D与氯化亚砜的反应温度为95℃。

8.根据权利要求1至7所述的任一抑制肿瘤细胞药物的合成方法得到化合物吉非替尼。

9.根据权利要求8所得到的吉非替尼,其作用在于,和阿法替尼共同作用,用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。

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