[发明专利]一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成和药物技术领域，保护了一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法。该合成方法以3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛为起始原料，先通过临时导向基团活化醛基邻位氢，方便氨基取代，结合[4+2]环合加成反应关环，依次在羟基上引入丙基吗啉侧链，氯化，引入氟氯苯胺侧链，最后制得吉非替尼。该合成方法改进了抑制肿瘤细胞药物吉非替尼的合成路径，减少了反应步骤，缩短了反应时间，降低了生产成本，同时也降低了体系中杂质的生成，减少了三废的排放。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种抑制肿瘤细胞药物的合成方法。

背景技术

吉非替尼，又名易瑞沙，化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺；分子式：C₂₂H₂₄ClFN₄O₃；分子量：447；CAS号：184475-35-2；英文化学名：N-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine。

化学结构式：

吉非替尼作为喹唑啉的衍生物，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可以用于治疗已经接受过化学治疗或者不能接受化疗的局部晚期非小细胞肺癌或者转移性非小细胞肺癌。

目前关于吉非替尼的合成方法有多种。专利WO9633980，以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(1)作为起始原料，使用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(2)，经过乙酰化反应得(3)，再经氯化得到(4)，3-氯-4-氟苯胺胺化得到(5)，脱乙酰化反应得(6)，该线路要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，这两种试剂几乎不可回收，反应过程中还需柱色谱分离终产品，合成线路长，环境污染大，操作复杂，总收率低，不适合工业化生产。专利WO2004024703(阿斯利康公司)，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)作为起始原料，首先制得3-羟基-4-甲氧基苯腈，然后经醚化、硝化、还原、水解、环合、氯化，最后与3-氯-4-氟苯胺发生胺化，获得吉非替尼。改进后的工艺虽然避免了选择性脱甲基的步骤，但是，氯代反应易产生副产物，氰基水解也较难控制，不可避免有酸的副产物，不适宜大规模工业化生产。

发明内容

针对上述现有技术问题，本发明公开了一种抑制肿瘤细胞药物吉非替尼的合成方法。本发明的技术方案：

一种抑制肿瘤细胞药物吉非替尼的合成方法，包括如下步骤：

第一步：2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)的合成

将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(A)、氨水、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺银、三氟乙酸银、三氟乙酸、配体胺全部加入到1,2-二氯乙烷中，采用“一锅法”升温至50℃，加热反应24h。TLC监测反应完全后，反应液中加入水和二氯甲烷萃取，收集有机层，合并所得有机层；减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色固状物即化合物B。

具体反应式如下：

第二步：6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)酮(C)的合成

将2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在依次加入甲酰胺和碳酸铯，室温下搅拌2h。TLC监测反应完全后，减压蒸馏反应液得黑色糊状物，在加入乙酸乙酯先升温溶解，再冷却析晶，一段时间后抽滤，烘干滤饼得化合物C。

具体反应式如下：

第三步：7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4(3H)酮(D)的合成