[发明专利]一种多取代2-芳基吲哚衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种多取代2‑芳基吲哚衍生物的制备方法，所述方法具体包括：以2‑乙炔基苯胺类化合物、酮类化合物为原料，在催化剂、配体和氧化剂的作用下，2‑乙炔基苯胺化合物和酮类化合物发生氧化环合反应，制得多取代2‑芳基吲哚衍生物。本发明方法具有原料易得、操作简便、化学选择性和区域选择性高等特点，具有较大的实施价值和社会经济效益。

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种多取代 2-芳基吲哚衍生物的制备方法。

背景技术

药物化学家们经过长期的研究、总结，发现存在于生物体内的某 些小分子骨架可以以高亲和力结合到多个受体上，经结构修饰后可能 成为新的受体激动剂和拮抗剂。1988年，Evans等人(J.Med. Chem.,1988,31(12):2235-2246.)把这类结构定义为“优势结构(Privileged structures)”。在药物发现的初始阶段，对优势结构进行 改造是发现新药物的可行策略。吲哚就是这样的一类优势结构，具有 吲哚骨架的化合物在生物体中也发挥着重要的作用，因此有人认为吲 哚可能是药物发现中最重要的结构之一。其中，2-芳基吲哚是吲哚类 化合物中最具代表性的化物，它作为活性骨架广泛的存在于药物分子 中。其中，秦哚昔芬(Zindoxifene)(J.Med.Chem.,1984,27,1439-1447.) 是一类雌激素拮抗药，它是2-芳基吲哚衍生物作为选择性雌激素受体 调节剂研究最早开发的一个药物。其结构式如下：

由于多取代吡啶衍生物具有特殊的生物和药理活性，因此众多学 者专注于该类化合物的合成方法研究。在2007年，Prim及其同事(Eur. J.Org.Chem.2007,72,5332-5335)报道了在铁钯协同催化作用下， 先经由炔烃分子内加氢胺化形成吲哚后再与甲基乙烯基酮进行迈克 尔加成得到。该方法存在使用昂贵金属钯，还有剧毒试剂甲基乙烯基 酮收率低且产物结构单一等缺点。中科院上海有机所游书力课题组 (Chem.–Eur.J.2014,20,3040-3044)报道了铱催化的烯丙基胺化一 锅法构建N-烯丙基2-芳基吲哚。该方法使用贵重金属铱，同时该方 法需要使用特殊配体，且该配体制备复，不利于进一步研究。吕新团队(J.Org.Chem.2014,79,9000-9008)首先实现了便宜的铜催化的 2-炔基苯胺和硼酸的偶合/环化反应，实现一锅法制备N-烷基2-芳基 吲哚，但效率低且底物范围有限。因此，设计一种操作简单、原料易 得、选择性高的多取代2-芳基吲哚衍生物的合成方法值得探究。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明旨在提供一种多取代 2-芳基吲哚衍生物的制备方法，具有原料易得、操作简便、化学选择 性和区域选择性高等特点。

所述的一种如式(I)所示的多取代2-芳基吲哚衍生物的制备方法， 其特征在于所述制备方法为：将式(II)所示的2-炔基苯胺类化合物、 式(III)所示的酮类化合物、催化剂、配体和氧化剂溶于溶剂中，在合 适的温度下反应，反应结束后反应液经萃取、浓缩、柱层析分离，得 到式(I)所示的多取代2-芳基吲哚衍生物；

其反应方程式如下所示:

其中，R¹为取代芳基或杂芳基，R²为烷基、卤素或氢，R³为C₁-C₆烷基、取代芳基或杂芳基，R¹或R³中取代芳基中的取代基包括甲基、 甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。

所述的多取代2-芳基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于催化剂 选自醋酸铜、醋酸亚铜、三氟甲烷磺酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、 氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸钯、氯化铁中的一种或多种； 催化剂的用量为2-炔基苯胺类化合物的5～40mol％，优选为8～20 mol％。