[发明专利]一种自组装纳米载药胶束及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种自组装的纳米载药胶束，其特征在于，所述纳米载药胶束包括两亲性的载体材料以及包覆于所述两亲性的载体材料内的还原条件敏感释药的抗肿瘤药物前药和P-糖蛋白抑制剂；所述纳米载药胶束粒径为100-200nm，多分散系数0.08-0.11。

2.根据权利要求1所述的自组装的纳米载药胶束，其特征在于，所述两亲性的载体材料为单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、甲氧基聚乙二醇-聚己内酯或甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯;所述抗肿瘤药物为紫杉醇二聚体，所述P-糖蛋白抑制剂为粉防己碱。

3.权利要求1-2所述任一项所述的自组装的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将紫杉醇二聚体和粉防己碱溶解于有机溶剂，得到紫杉醇二聚体-粉防己碱有机溶液；

在所述紫杉醇二聚体-粉防己碱有机溶液中加入两亲性的载体材料混匀，得到混合溶液；将所述混合液与去离子水或缓冲液按照1-5:3-6的比例混合，得到纳米胶束原溶液，由所述纳米胶束原溶液制备得到所述自组装的纳米载药胶束。

4.根据权利要求3所述的自组装的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜；所述缓冲液是pH值为7.4的PBS缓冲液；

所述混合溶液中所述两亲性的载体材料、所述紫杉醇二聚体和所述粉防己碱的质量比为5-30:1-2:1-2。

5.根据权利要求4所述的自组装的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述混合液滴加入所述去离子水或所述缓冲液，所述混合液滴加的速度为10-15s/滴；并以300-3000rpm的速度搅拌45-55h；所述分离纯化前还包括在28-33℃条件下旋转蒸发18-25min，并以4750-5500rpm的转速离心处理280-350s；所述分离纯化的方法是采用3500-10000分子量的透析膜进行透析；或

所述有机溶剂为乙腈时；所述去离子水或所述缓冲液与所述混合溶液的体积比为3-5:1；所述分离纯化的方法包括透析过滤或超声过滤；所述透析过滤的透析膜分子量为3500-10000，透析时间为24h，且间隔两小时换水一次，所述透析过滤的滤膜孔径为0.22μm；所述超声过滤的超声功率为50%，超声0.6s，停0.2s，总时间1min；所述超声过滤的滤膜孔径为0.22μm。

6.根据权利要求5所述的自组装的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈时；得到所述纳米胶束原溶液前包括在48-55℃条件下旋转蒸发，形成纳米载药胶束薄膜；所述纳米胶束薄膜与3-5倍所述乙腈体积的去离子水，并在42-48℃条件下水浴水化50-70min，制得所述自组装的纳米载药胶束。

7.根据权利要求3所述的自组装的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于，所述紫杉醇二聚体的制备包括：

将紫杉醇溶解于甲烷的液态氯代物中，并加入3,3’-二硫代二丙酸、1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶搅拌反应50-90min；

再次加入1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶并在保护气氛中搅拌反应20-30h；

纯化得到紫杉醇二聚体。

8.如权利要求1-2任一项所述的自组装的纳米载药胶束在制备抑制肿瘤生长的药物中的应用。

9.一种药物缀合物，其特征在于，所述药物缀合物包括抗体、连接基和如权利要求1-2任一项所述的自组装的纳米载药胶束。

10.根据权利要求9所述的药物缀合物，其特征在于，所述抗体为抗Her2抗体，抗LAG3抗体，抗PD-1抗体，抗PD-L1抗体，抗CD20抗体，抗CLDN18.1抗体。