[发明专利]一种自组装纳米载药胶束及其制备方法与应用

说明书

本申请提供了一种自组装纳米载药胶束及其制备方法与应用，属于药物制剂和高分子材料及纳米技术领域。本发明的制剂是由紫杉醇二聚体前药、粉防己碱、两亲性共聚物材料制成的共递送还原敏感型纳米胶束给药系统。本发明合成药物包覆于聚合物材料中，制成纳米胶束。本发明中二聚体前药合成中引入二硫键，可实现先释放粉防己碱以抑制肿瘤细胞内过多P‑糖蛋白所致的多药耐药，而后紫杉醇二聚体在肿瘤细胞内还原性环境下被还原为紫杉醇，抑制肿瘤细胞的增殖和分裂，达到了逆转肿瘤细胞多药耐药性的目的。同时，本发明胶束颗粒分布均匀，呈单分散状态，可实现体内被动靶向效应，显著增加了药物在细胞中的积累。

技术领域

本申请涉及药物制剂和高分子材料及纳米技术领域，具体而言，涉及一种自组装纳米载药胶束及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是目前世界上致死率最高的疾病之一，化疗是治疗癌症的主要手段，但化疗药物通常由于其较差的生物相容性容易引起全身毒性。目前，使用纳米载体材料递送抗癌药物的给药系统得到了广泛研究，但仍有很多缺陷，例如载药量低、胶束粒径过大或过小等。同时化疗药物容易引起肿瘤细胞的多药耐药性而导致化疗失败。多药耐药主要由于肿瘤细胞内存在过多P-糖蛋白(P-gp)可将药物泵出胞外，从而降低肿瘤细胞内的药物浓度所致，而大多数疏水性药物是P-gp的底物。研究发现粉防己碱(TET)能与P-gp特异结合, 改变P-gp的构型导致其活性位点不能识别抗肿瘤药物以逆转多药耐药。

发明内容

本申请的第一方面公开了一种自组装的纳米载药胶束，纳米载药胶束包括两亲性的载体材料以及包覆于两亲性的载体材料内的还原条件敏感释药的抗肿瘤药物前药和P-糖蛋白抑制剂；纳米载药胶束粒径为100-200nm，多分散系数0.08-0.11。

肿瘤组织细胞内存在高浓度的谷胱甘肽GSH，相较于胞外生理条件具有更高的还原环境。本申请提供的自组装的纳米载药胶束，先释放出P-糖蛋白抑制剂，抑制P-糖蛋白，防止药物分子被P-糖蛋白泵出靶细胞；然后释放出抗肿瘤药物，通过抗肿瘤药物杀伤靶细胞；达到抑制或者治疗治疗的目的。

在前述的第一方面的一些实施例中，两亲性的载体材料为单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、甲氧基聚乙二醇-聚己内酯或甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯。

本申请中主要采用聚乙二醇PEG作为亲水端，采用聚乳酸羟基乙酸PLGA（mPEG-PLGA）、聚乳酸、聚己内酯以及聚三亚甲基碳酸酯作为疏水端物质，将两种组分构成聚合形成两亲性的聚合物，在体内可以降解为无毒的物质，且是很好的药物递送系统。

在前述的第一方面的一些实施例中，抗肿瘤药物为紫杉醇二聚体，P-糖蛋白抑制剂为粉防己碱。

在实施例中，通过疏水作用，将作为抗肿瘤药物的紫杉醇二聚体（PTX₂）和作为P-糖蛋白抑制剂的粉防己碱（TET）包裹在两亲性的载体材料内部。

粉防己碱主要是为了防止药物被P-糖蛋白泵出细胞，可以使得抗癌药物能更好的发挥抗癌的效果。

紫杉醇二聚体通过二硫键连接形成，二硫键在细胞内的谷胱甘肽GSH氧化还原条件下；可以有效的破坏紫杉醇二聚体的二硫键，将抗癌药物紫杉醇以原型药的形式释放出来，起到抑制肿瘤或治疗癌症的目的。

本申请的第二方面提供了的自组装的纳米载药胶束的制备方法，制备方法包括以下步骤：

将紫杉醇二聚体和粉防己碱溶解于有机溶剂，得到紫杉醇二聚体-粉防己碱有机溶液；

在紫杉醇二聚体-粉防己碱有机溶液中加入两亲性的载体材料混匀，得到混合溶液；将混合液与去离子水或缓冲液按照1-5:3-6的比例混合，得到纳米胶束原溶液，由纳米胶束原溶液制备得到自组装的纳米载药胶束。