[发明专利]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的盐

说明书

本发明涉及八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯衍生物的盐。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，以及所述盐或所述药物组合物在制备预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的盐，具体涉及(5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的盐及其用途，进一步涉及包含所述盐的药物组合物。

背景技术

食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，是一种由下丘脑分泌的神经肽，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素能够激活调节进食的神经元，明显促进进食，且具有剂量依赖反应；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3.参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在奖励系统及药物成瘾机制中起重要作用等(Piper et al.,Thenovel brain neuropeptide,orexin-A,modulates the sleep-wake cycle ofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730；and Sakurai,T.,et al.,The neuralcircuit of orexin(hypocretin):Maintaining sleep and wakefulness.Nature ReviewNeuroscience,2007,8:171181)。

食欲素通过作用于食欲素受体(orexin receptor,OXR)而产生生理效应。食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX₁受体和OX₂受体，其中OX₁受体选择性结合食欲素A，而OX₂受体可结合食欲素A和食欲素B(Sakurai T.et al.,Orexins andorexin receptors:a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupledreceptors that regulate feeding behavior.Cell,1998,92(4):573-585)。OX₁受体和OX₂受体几乎仅存在于脑组织中，并选择性地表达于大脑中，其中OX₁受体以高密度表达于蓝斑(locus coeruleus)内，蓝斑为去甲肾上腺素能神经元的起核，而OX₂受体以高密度表达于结节乳头核中，结节乳头核为组胺能神经元的起核。OX₁受体和OX₂受体二者的表达可见于中缝核内，中缝核为血清素能神经元的起核；OX₁受体和OX₂受体二者的表达也可见于腹侧被盖区中，腹侧被盖区为多巴胺能神经元的起核。此外，OX₂受体表达也可见于负责调节快速眼动睡眠的脑干胆碱能神经元中并对其核活动具有影响(Marcus,J.N.et al.,Differentialexpression of orexin receptors 1and 2in the rat brain.J.Comp.Neurol.,2001,435(1):6-25；and Trivedi,P.et al.,Distribution of orexin receptor mRNA in the ratbrain.FEBS Lett.,1998,438(1-2):71-75)。