[发明专利]靶向CDK9的小分子调控剂、及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种靶向CDK9小分子调控剂，该小分子调控剂的结构如式(Ⅰ)所示，包括CDK9抑制剂BAY‑1143572、连接链、泊马度胺，所述连接链通过共价键与BAY‑1143572、泊马度胺连接。本发明制备方法操作简单，条件温和，所得嵌合体分子具有CDK9降解活性，抗肿瘤效果显著。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种基于蛋白降解策略靶向CDK9的小分子调控剂、或其立体异构体、其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物，以及其合成方法及其在医药领域的使用方法。

技术背景

泛素-蛋白酶体途径(UPP)是通过降解蛋白来调节细胞内蛋白质水平的关键途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。UPP途径由泛素、泛素活化酶E1、泛素转移酶E2s、泛素连接酶E3s和蛋白酶体组成。泛素-蛋白酶体降解途径包括两个主要阶段。第一阶段为泛素与蛋白底物的相互作用：高能硫酯键E1-泛素复合物的形成，活化泛素(E1-泛素复合物)转移到E2s上，释放出E1，形成高能键E2-泛素复合物，接着底物被E3s识别并与之结合，E2-泛素复合物上的泛素转移到E3s上，形成高能键复合物，继而底物通过赖氨酸的ε-氨基形成酰胺键与泛素连接，泛素分子逐个相加形成链状结构。第二阶段为蛋白酶体对底物的降解：底物泛素链与蛋白酶体19S的泛素受体相互作用，被逐步降解，在泛素C-端水解酶、脱泛素酶和寡肽酶的作用下，释放出泛素分子(可再次参与循环)。

CDK9是肿瘤发生发展过程中最关键分子之一，能与对应的周期蛋白cyclin T/K形成复合物，磷酸化RNA聚合酶II(RNAPII)和一些负性转录延长因子(NELF 和N-TEFs)，从而使转录从起始部位延伸。同时CDK9的表达水平和激酶活性的异常会通过磷酸化RNAPII诱导大量促存活因子上调，引起肿瘤细胞内多种蛋白 (如抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1；cyclin D1；p53途径相关蛋白；NF-κB途径相关蛋白以及肿瘤微环境有关的VEGF等)表达或其mRNA水平异常。阻断CDK9 对RNAPII和负性转录延长因子的磷酸化，可以减少RNA合成，下调短促抗凋亡蛋白及相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。

研究证明化合物A(泊马度胺)类似物可以与E3泛素连接酶cereblon结合，可利用泛素来标记特定的蛋白，随后灰阶这些蛋白。

发明内容

发明目的：本发明要解决的技术问题是提供一种靶向泛素化降解CDK9蛋白的小分子调控剂。

本发明还要解决的技术问题是提供上述靶向泛素化降解CDK9蛋白的小分子调控剂在预防、治疗肿瘤中的应用。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

靶向CDK9小分子调控剂，该小分子调控剂的结构如式(Ⅰ)所示，包括 CDK9抑制剂BAY-1143572、连接链、泊马度胺，所述连接链通过共价键与 BAY-1143572、泊马度胺连接；

其中，CDK9抑制剂BAY-1143572结合于CDK9；

泊马度胺结合于泛素连接酶(CRBN)。

进一步地，所述小分子调控剂的结构如式(II)所示，其中，CDK9抑制剂 BAY-1143572的亚磺酰亚胺基与连接链共价结合；

进一步地，所述小分子调控剂的结构如式(III)所示，其中，CDK9抑制剂 BAY-1143572的氟原子端被哌嗪取代后，再与连接链共价结合；

其中，所述连接链的结构如式(IV)所示，或其立体异构体、其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物，

其中，