[发明专利]菲格替尼的制备方法

权利要求书

1.菲格替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将化合物式3与环丙基甲酰氯进行缩合反应得到中间体化合物式4；

(2)将化合物式4与化合物式5硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐进行还原胺化反应得到化合物式6；

(3)将化合物式6在碱的作用下脱保护得到最终产品菲格替化合物式9；

2.根据权利要求1所述的菲格替尼的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中采用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；不加催化剂或催化剂选用DMAP；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；所述的步骤(2)中化合物式5为硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐；不添加碱或添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；不加添加剂或添加剂选自醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚；采用还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；所述的步骤(3)中碱选自氨、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水。

3.菲格替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1与环丙基甲酰氯反应得到菲格替尼中间体化合物式7；

(2)将化合物式7和4-甲酰基苯硼酸化合物式2直接进行suzuki偶联得到中间体化合物式8；

(3)将化合物式8与化合物式5硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐进行还原胺化反应得到产品菲格替尼9；

所述步骤(1)采用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；所述步骤(2)偶联反应中采用的催化剂选用二三苯基膦二氯化钯、双(二叔丁基苯基)膦二氯化钯、双((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦二氯化钯、氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯或Pd(dppf)Cl₂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；所述步骤(3)中的还原胺化反应中化合物式5为硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐；不添加碱或添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；添加剂选自醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚；还原试剂选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯。

4.菲格替尼中间体化合物式3的结构式如下：

5.菲格替尼中间体化合物式3的制备方法，其特征在于包括将5-卤代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1和4-甲酰基苯硼酸化合物式2在催化剂作用下发生Suzuki偶联反应得到中间体式3；