[发明专利]菲格替尼的制备方法

说明书

本发明关于菲格替尼的制备方法包括将化合物式1和4‑甲酰基苯硼酸直接进行suzuki偶联、再与环丙基甲酰氯反应得到化合物式4，再与硫代吗啉1,1‑二氧化物或其盐酸盐通过还原胺化反应、水解得到菲格替尼产品9；或者化合物式1与环丙基甲酰氯进行偶联、与4‑甲酰基苯硼酸反应、再与硫代吗啉1,1‑二氧化物进行还原胺化反应得到菲格替尼产品9。本发明方法拓宽了底物范围，提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且路线通过改进中间体的结晶性能，减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗类风湿性关节炎JAK1选择性抑制剂菲格替尼的制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎是一种慢性炎症性自身免疫疾病。由于免疫系统攻击自身关节中的滑膜，导致炎症和滑膜变厚，最终造成关节中软骨和骨骼的损伤。类风湿性关节炎可能影响患者多个关节的功能，它影响着全世界约2370万人的生活,目前仍然缺少特效药。菲格替尼(Filgotinib)是一种JAK1选择性抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病及相关炎症,最初由比利时Galapagos发现并与艾伯维合作研究，后在艾伯维中途退出后由吉利德接手继续联合开发取得成功，在治疗多种炎症性疾病特别在治疗类风湿性关节炎的多项III期临床试验中获得了很好的效果。目前吉利德已经向FDA提交了新药申请，一旦获批，市场前景广阔。

菲格替尼化学名为：N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙基甲酰胺，结构式如下：

美国专利US20100331319报道了菲格替尼的合成路线，利用6-溴吡啶-2-胺和异硫氰酰甲酸乙酯反应，然后在盐酸羟胺作用下环合得到5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，再与环丙基甲酰氯反应得到酰胺中间体，经过Suzuki偶联，溴代反应，最后与硫代吗啉1,1-二氧化物反应得到菲格替尼产品，路线如下所示：

该合成菲格替尼的方法起始原料6-溴-2-氨基吡啶价格昂贵，路线步骤过长，溴代反应副反应较多容易产生杂质，影响最终产品纯度，而且三废产生较多，总收率低，路线成本较高工艺放大困难。

该专利还提到了利用还原胺化法制备菲格替尼，但是还原反应需要使用价格昂贵的氰基硼氢化钠，成本较高而且放大生产具有一定危险性，如下：

另外，醛中间体则在Journal of Medicinal Chemistry 2014年57卷9323页报道了其合成方法，需要利用5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和4-甲酰基苯硼酸通过suzuki反应得到，偶联收率仅有74％，但是需要使用140℃微波反应条件，工艺放大比较困难：

另外，该专利中还报道了另一种制备方法，但只是在底物和线性反应上进行了优化，总体来说起始原料价格昂贵，而且最后一步使用了Suzuki偶联反应，菲格替尼的钯残留比较难控制，需要使用昂贵的除钯试剂。路线如下所示：

总体来说，这几种合成菲格替尼的方法用于工艺生产仍然具有一定局限性，路线成本较高，缺乏竞争力，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于制备菲格替尼的方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明涉及菲格替尼的制备方法，包括两种方法：

方法一：

菲格替尼的制备方法，包括如下步骤：