[发明专利]一种手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种如式(3)所示的手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法，所述的方法为：以式(1)所示的1‑磺酰基‑β‑萘酚衍生物和式(2)所示的N‑氯代丁二酰亚胺为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行不对称氯化反应直至反应完全，反应结束后，反应液经后处理得到相应产物，即式(3)所示手性氯代磺酰萘酮类化合物。这类化合物可以作为一类重要的有机生物活性化合物应用于医药、农药领域。本发明提供的这种手性氯代磺酰萘酮类化合物的高效合成方法，其收率高、对映选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种在有机相中进行的手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法。

背景技术

现有的小分子新药中有70％至少含有一个手性中心。其中有机小分子催化的不对称合成在不对称催化领域是继有机金属催化和酶催化之后发展起来的又一个高效的不对称催化方法而一直倍受关注。与有机金属催化相比，有机小分子催化剂一般对水、空气稳定，反应操作简便，易于工业放大，而且更重要的是其不含有毒金属，这在药物合成中尤为重要。与酶催化相比，小分子催化没有酶催化这样强的底物和反应专一性，一种催化剂可以催化几类反应，而且反应底物适应性相对较好。

如式1、2、3所示的含有磺酰基四取代手性中心的化合物在药物化学和合成化学中占有很高的地位，同时在一些具有生物活性的天然产物和候选药物中也广泛存在。因此，发展一种含磺酰基的四取代手性碳的合成方法是非常必要的。

萘酚类化合物去芳构化反应是构建四取代手性碳的重要合成方法。传统的萘酚类去芳构化反应，底物范围具有很大的局限性(Green Chem.,2016,18,5485-5492)。有的为了构建手性中心，使用了金属配合物催化剂，对手性产物有一定的重金属污染风险(Adv.Synth.Catal.2018,360,2285-2290)。

发明内容

本发明提供的是一种手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(3)所示手性氯代磺酰萘酮类化合物的合成方法，所述的合成方法为：

以式(1)所示的1-磺酰基-β-萘酚衍生物和式(2)所示的N-氯代丁二酰亚胺为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中，在-78℃～0℃进行不对称氯化反应直至反应完全，反应结束后，反应液经后处理得到相应产物，即式(3)所示的手性氯代磺酰萘酮类化合物；所述的式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物与式(2)所示的N-氯代丁二酰亚胺的物质的量之比为0.2～5:1.2；所述的手性催化剂与式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物的物质的量之比为0.01～100:100；所述的手性催化剂含有叔胺、氮方酸功能基团中的至少一个；

反应式如下：

式(1)或(3)中，

R₁为甲基或溴；

R₂为甲基、环己基、苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对异丙基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基或对萘基苯基。

进一步，所述的式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物与式(2)所示的N-氯代丁二酰亚胺的物质的量之比优选为0.2～1:1.2。

进一步，所述的手性催化剂与式(1)所示1-磺酰基-β-萘酚衍生物的物质的量之比优选为0.1～20：1。

具体的，所述的手性催化剂优选为式(4)～(7)所示化合物之一：

式(4)、(5)中，标有*的碳原子为手性碳原子；