[发明专利]一种地屈孕酮中间体的晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种孕甾‑5,7‑二烯‑3,20‑二乙二醇缩酮晶型及其制备方法。本发明提供的晶型在高温高湿、光照下相对稳定，能很好地避免中间体储存以及后续使用过程中发生转晶和产物降解。本发明还提供所述晶型的制备方法，该方法简便、重现性好，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种地屈孕酮中间体的晶型及其制备方法。

背景技术

地屈孕酮为6-去氢逆孕酮，是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。其化学结构与天然孕酮黄体酮最为接近，但体内生物活性较天然孕酮更高；口服低剂量生效，且无雌激素、雄激素及肾上腺素皮质激素作用；不产热，对脂代谢无影响，安全性和耐受性更佳。

孕甾-5,7-二烯-3,20-二乙二醇缩酮是制备地屈孕酮的关键中间体，其结构式如式(I)所示：

式I化合物可通过黄体酮经乙二醇保护，再进行溴代，脱溴后制备得到。本领域众所周知，晶体物质一般较其无定形状态更加稳定。因此，本发明人希望在地屈孕酮中间体阶段找到物合适的晶体，使得式I化合物在保存储藏的过程中更加的稳定。

目前尚无式I化合物的晶型的相关报道，对于该化合物作为治疗的最终用途或者作为地屈孕酮的中间体而言，希望得到稳定性好且纯度高的晶体，因此，有必要对其进行全面系统的多晶型筛选，选择适合开发的晶型。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种结构如式I所示的地屈孕酮中间体的晶型A。具体的，本发明提供了一种结构如式I所示的地屈孕酮中间体的晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱上至少含有下述2θ角处的两个特征峰：12.06±0.2°、14.44±0.2°、15.56±0.2°、16.62±0.2°、18.70±0.2°、20.68±0.2°、23.52±0.2°、 26.78±0.2°、29.76±0.2°；

进一步的，本发明所述的地屈孕酮中间体的晶型A，在使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱上在下述2θ角处有峰：12.04±0.2°、14.44±0.2°、15.56±0.2°、16.62±0.2°、18.70±0.2°、20.68±0.2°、23.52±0.2°、 26.78±0.2°、29.76±0.2°。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。

优选的，本发明提供的晶型A差示扫描量热法分析图谱显示晶型A再加热至202℃附近开始出现吸热峰。

进一步优选的，本发明提供的晶型A，加热至230℃附近时，无重量损失，其热重分析图(TGA)如图示3所示；

更进一步，本发明提供的晶型A是无水物且是非溶剂化物。

本发明的另一方面提供了一种结构如式I所示的地屈孕酮中间体的晶型A的制备方法，包括以下步骤： (a)将地屈孕酮中间体加热溶于溶剂中；

(b)降温到-20～30℃，析出固体，过滤干燥得到地屈孕酮中间体晶型A；

上述方法中，其中步骤(a)所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；优选的，所述溶剂为丙酮和选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种的混合溶液，更优选的，所述溶剂为二氯甲烷和丙酮混合溶剂；

所述加热温度为35～100℃，优选40～80℃，更优选50～60℃；

步骤(b)优选的，降温到-10～20℃，更优选的，降温到0～10℃。