[发明专利]一种ATX抑制剂Ziritaxestat的合成方法

权利要求书

1.一种ATX抑制剂Ziritaxestat的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)环合反应：2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶1与2-卤代丙酰乙酸酯a1在有机溶剂中，发生扣环反应制得化合物6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸或羧酸酯2；

(2)水解反应：混合溶剂中，6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯2在碱的作用下得到6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸3；

(3)Curtius重排：溶剂中，6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸3与苄醇在碱催化剂作用下，经叠氮磷酸二苯酯或叠氮化钠作用制得R₂取代的苄基(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯4；

(4)N-甲基化：于干燥溶剂中，碱催化条件下，苄基(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸酯4与甲基化试剂作用制得R₂取代的苄基(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯5；

(5)脱苄基保护：R₂取代的苄基(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯5在HBr/HOAc作用下脱除苄基得到6-溴-2-乙基-N，8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺6；

(6)N-芳烃化：N₂保护下，溶剂中，6-溴-2-乙基-N，8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺6在碱作用下,与2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈反应得到2-((6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈7；

(7)Buchwald–Hartwig偶联：N₂保护下，溶剂中，碱性条件下，在膦配体及钯催化剂作用下，2-((6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈7与无水哌嗪发生C-N偶联反应得到2-((2-乙基-8-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈8；

(8)N-烷基化反应：溶剂中，碱催化下，2-((2-乙基-8-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈8与2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮反应得到Ziritaxestat；

其中，

R₂选取氢、C1-C6烷基、5-10元芳基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4磺酰胺基、C1-C6酯基、C1-C4酰胺基、氨甲酰基等中的一种或几种，且其取代数量及位置不限；

X取氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，所述有机溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、正丁醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；卤代为氯代、溴代或碘代；其中1与a1比例为1：(0.8～1.5)，反应温度为66～120℃，反应时间为3～15h。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤(2)中，所述混合溶剂选甲醇/水、乙醇/水、乙腈/水、丙酮/水、四氢呋喃/水中的一种；所述碱选碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铯中的一种，R₁为氢时水解反应可省掉。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤(3)中，所述有机溶剂选甲苯、苯、乙腈、THF、DMF中的一种或几种；碱催化剂为有机碱，如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉等；其中3、a2、碱催化剂比例为1：(1.2～2.5)：(1.5～3.2)，反应温度为60～125℃，反应时间为2～10h。